La enzima serina palmitoiltransferasa se puede usar como un "interruptor" metabólicamente sensible que disminuye el crecimiento tumoral, según un nuevo estudio de un equipo de científicos de San Diego, que publicó sus hallazgos el 12 de agosto en la revista Naturaleza .
Al restringir los aminoácidos serina y glicina en la dieta, o al dirigirse farmacológicamente a la enzima de síntesis de serina fosfoglicerato deshidrogenasa, el equipo indujo a las células tumorales a producir un lípido tóxico que ralentiza la progresión del cáncer en ratones. Se necesitan más investigaciones para determinar cómo podría ser este enfoquetraducido a los pacientes.
Durante la última década, los investigadores han aprendido que la eliminación de los aminoácidos serina y glicina de las dietas animales ralentiza el crecimiento de algunos tumores. Sin embargo, la mayoría de los equipos de investigación se han centrado en cómo estas dietas afectan la epigenética, el metabolismo del ADN y la actividad antioxidante., los investigadores de la Universidad de California en San Diego y el Instituto Salk de Estudios Biológicos identificaron un impacto dramático de estas intervenciones en los lípidos tumorales, en particular los que se encuentran en la superficie de las células.
"Nuestro trabajo destaca la hermosa complejidad del metabolismo, así como la importancia de comprender la fisiología a través de diversas vías bioquímicas al considerar tales terapias metabólicas", dijo Christian Metallo, profesor de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería Jacobs en UC San Diego y elautor correspondiente del artículo.
En este caso, el enfoque de los investigadores fue el metabolismo de la serina. La enzima serina palmitoiltransferasa, o SPT, generalmente usa serina para producir moléculas grasas llamadas esfingolípidos, que son esenciales para la función celular. Pero si los niveles de serina son bajos, la enzimapuede actuar "promiscuamente" y usar un aminoácido diferente como la alanina, lo que da como resultado la producción de desoxiesfingolípidos tóxicos.
El equipo decidió esta dirección de investigación después de examinar la afinidad que ciertas enzimas tienen por la serina y compararlas con la concentración de serina en los tumores. Estos niveles se conocen como Km o la constante de Michaelis, y los números apuntaban a SPT y esfingolípidos.
"Al vincular la restricción de serina con el metabolismo de esfingolípidos, este hallazgo puede permitir a los científicos clínicos identificar mejor qué tumores de los pacientes son más sensibles a las terapias dirigidas a la serina", dijo Metallo.
Estos desoxiesfingolípidos tóxicos son más potentes para disminuir el crecimiento de las células en condiciones "independientes del anclaje", una situación en la que las células no pueden adherirse fácilmente a superficies que imitan mejor el crecimiento tumoral en el cuerpo. Se necesitan más estudios para comprender mejor los mecanismosa través de los cuales los desoxiesfingolípidos son tóxicos para las células cancerosas y qué efectos tienen en el sistema nervioso.
En el estudio de Nature, el equipo de investigación alimentó con una dieta baja en serina y glicina a ratones modelo de xenoinjerto. Observaron que la SPT recurrió a la alanina para producir desoxiesfingolípidos tóxicos en lugar de esfingolípidos normales. Además, los investigadores utilizaron el antibiótico a base de aminoácidosmiriocina para inhibir la síntesis de SPT y desoxiesfingolípidos en ratones alimentados con dietas bajas en serina y glicina y encontraron que el crecimiento tumoral mejoró.
Privar a un organismo de serina durante largos períodos de tiempo conduce a neuropatía y enfermedades oculares, señaló Metallo. El año pasado, codirigió un equipo internacional que identificó niveles reducidos de serina y acumulación de desoxiesfingolípidos como un impulsor clave de una enfermedad raraenfermedad macular llamada telangiectasia macular tipo 2, o MacTel. El trabajo fue publicado en el New England Journal of Medicine. Sin embargo, la restricción de serina o los tratamientos farmacológicos para la terapia tumoral no requerirían tratamientos prolongados que inducen neuropatía en animales o enfermedades relacionadas con la edad.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud R01CA188652 y R01CA234245; U54CA132379, un Premio Maestro-Académico Camille y Henry Dreyfus, el Programa de Desarrollo Profesional Temprano de la Facultad de la Fundación Nacional de Ciencias CAREER, el Centro Helmsley de Medicina Genómicafinanciación de la Fundación Ferring. Este trabajo también fue apoyado por subvenciones de los NIH al núcleo de espectrometría de masas del Instituto Salk P30CA014195, S10OD021815.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Ioana Patringenaru. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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