Cada año, se diagnostican 1,1 millones de casos nuevos de cánceres de la sangre en todo el mundo. En la actualidad, la quimioterapia sigue siendo el curso de tratamiento más común y eficaz. Sin embargo, la aparición de formas más agresivas de leucemia en adultos genera la necesidad de una detección temprana y nuevas terapiasenfoques para lograr mejores resultados clínicos.
En un nuevo paso adelante, los investigadores del Instituto de Ciencias del Cáncer de Singapur CSI Singapur en la Universidad Nacional de Singapur NUS han identificado ARN circulares covalentemente cerrados circRNA de genes clave involucrados en el desarrollo de la leucemia y han proporcionado una mayor comprensión desu papel en las neoplasias hematológicas.
Se han encontrado mutaciones en el gen adicional tipo peines sexuales 1 ASXL1, un remodelador de la epigenética, en la leucemia mieloide aguda LMA, la leucemia mielomonocítica crónica LMC y el síndrome mielodisplásico MDS, y se asocian con una supervivencia general deficiente. Recientemente, se demostró que el locus del gen ASXL1 se somete a un empalme alternativo para producir circRNA. Si bien los estudios anteriores sobre circRNA se han centrado principalmente en comprender los orígenes de estos ARN no codificantes, el grupo de investigación de CSI Singapur dirigido por el profesor asistente Sudhakar Jha investigó lapapel de los circRNA en la modulación del paisaje epigenético y los efectos sobre la diferenciación en el desarrollo hematopoyético y la leucemogénesis.
Los hallazgos del estudio se publicaron en la revista científica hematológica en julio de 2020.
Nuevo mecanismo responsable del desarrollo de la leucemia
Se ha demostrado que los CircRNA tienen mayor estabilidad, son abundantes y están altamente conservados en comparación con los RNA lineales. Además, se pueden detectar en vesículas extracelulares, exosomas y plasma sanguíneo, destacando así su potencial como biomarcadores no invasivos. Mediante secuenciación de RNA, el equipo de investigación descubrió las isoformas circRNA del locus del gen ASXL1.
El análisis del equipo avanzó en la comprensión del papel de circASXL1-1 en la leucemia. Sus datos muestran que el agotamiento de circASXL1-1 condujo a una disminución de la ubiquitinación de H2AK119 H2AK119ub y esto fue a través de la actividad de la proteína 1 asociada a BRCA-1 BAP1,una enzima deubiquitinante y un importante regulador epigenético en la leucemia. Además, el profesor asistente Jha y el Dr. Shweta Pradip Jadhav, un investigador de su equipo, encontraron que circASXL1-1 se une a BAP1 para regular su actividad catalítica.
"Este trabajo ha proporcionado información sobre un nuevo mecanismo para la regulación de los niveles de H2AK119ub en progenitores hematopoyéticos, a través de la interacción de circASXL1-1 y BAP1", explicó Asst Prof Jha.
Aprovechando el conocimiento recién establecido, el equipo de investigación tiene como objetivo identificar genes involucrados en el programa de diferenciación mieloide de las células madre hematopoyéticas HSC. Estos genes, a su vez, pueden dirigirse a restaurar el curso normal de diferenciación en la leucemia o ayudar a inducir la apoptosis.de células inmaduras y anormalmente diferenciadas. La firma epigenética identificada podría allanar el camino para futuros desarrollos terapéuticos de "epi-drogas".
En el futuro, el equipo de investigación tiene la intención de generar datos que respalden el uso de circASXL1-1 en la terapia antisentido para trastornos sanguíneos malignos y no malignos utilizando el conocimiento recién adquirido. Más importante aún, los hallazgos de este estudio sentarán las bases para el desarrollode nuevas terapias basadas en ARN para la leucemia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Nacional de Singapur . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :