Investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una falla en el sistema de control de calidad del ARN de las células que conduce a la producción descontrolada de proteínas tóxicas en la degeneración lobar frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica FTLD / ALS. Su nuevo estudio, publicado en El diario EMBO , muestra que una anomalía del C9orf72 el gen produce proteínas tóxicas que dificultan la capacidad de las células para destruir las células defectuosas C9orf72 ARN, que conduce a la acumulación de proteínas más tóxicas. En última instancia, esto crea un círculo vicioso que acelera el proceso de la enfermedad.
Los trastornos neurodegenerativos incurables FTLD y ALS comparten características genéticas, incluida su causa genética más común: una expansión de la porción repetida de C9orf72 gen. Las células usan códigos de ADN para escribir instrucciones para fabricar nuevas proteínas en forma de ARN. En C9orf72 FTLD / ALS asociado, el ADN repetido se transcribe en ARN repetido defectuoso, que se agrupa en la célula y produce proteínas tóxicas.
"El ARN repetido puede ser tóxico en sí mismo y es la fuente de una proteína altamente tóxica. Por lo tanto, reducir el ARN repetido podría ser una opción terapéutica en FTLD / ALS causada por esta anomalía genética", dice Kohji Mori, autor correspondiente del estudio.
Los investigadores utilizaron modelos celulares para investigar el exosoma del ARN, el sistema responsable de destruir el ARN defectuoso. Dañar al EXOSC10, un actor clave en el exosoma del ARN, aumentó la acumulación de ARN repetido y sus productos proteicos tóxicos. Células con acumulación deproteínas tóxicas mostraron que la función EXOSC10 no funcionaba. Los investigadores confirmaron los hallazgos en células derivadas de pacientes con los trastornos, solidificando el exosoma de ARN como el sitio para la degradación de patógenos C9orf72 -ARN repetido derivado.
"El exosoma de ARN trabaja para degradar el ARN defectuoso hasta que se ve inundado por los efectos inhibidores de las proteínas tóxicas, iniciando una espiral descendente que puede exacerbar la neurodegeneración en C9orf72 - FTLD / ALS asociado ", dice el autor principal Yuya Kawabe.
Normalmente, un código de ADN se lee en una dirección, pero la expansión se repite en C9orf72 se transcribe bidireccionalmente. Los investigadores probaron el ARN transcrito en ambas direcciones, denominado ARN sentido y antisentido. Ambos ARN se acumularon, produjeron proteínas tóxicas y fueron degradados por EXOSC10.
Los hallazgos brindan una mirada a la maquinaria que impulsa la progresión de la enfermedad a nivel celular. Las personas con FTLD / ELA tienen pocas opciones; ningún tratamiento puede prevenir la FTLD / ELA, curarla o incluso ralentizar su progresión. Pero esta nueva comprensióndel proceso patológico abre vías para explorar opciones de terapia.
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Materiales proporcionado por Universidad de Osaka . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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