Los investigadores de Johns Hopkins Medicine han agregado evidencia de que un gen responsable de apagar las señales de "suicidio" natural de una célula también puede ser el culpable de hacer que las células de cáncer de mama y melanoma sean resistentes a las terapias que utilizan el sistema inmunológico para combatir el cáncer. Un resumende la investigación, realizada con ratones y células humanas, apareció el 25 de agosto en Informes de celda .
Cuando el gen, llamado BIRC2, se acelera, produce demasiada o una "sobreexpresión" de los niveles de proteína. Esto ocurre en aproximadamente el 40% de los cánceres de mama, en particular el tipo más letal llamado triple negativo, yno se sabe con qué frecuencia el gen se sobreexpresa en los melanomas.
Si más estudios afirman y refinan los nuevos hallazgos, dicen los investigadores, la sobreexpresión de BIRC2 podría ser un marcador clave para la resistencia a la inmunoterapia, lo que avanzaría aún más en los esfuerzos de la medicina de precisión en esta área del tratamiento del cáncer. Un marcador de este tipo podría alertar a los médicos sobre el potencialnecesidad de usar medicamentos que bloqueen la actividad del gen en combinación con medicamentos de inmunoterapia para formar un potente cóctel para matar el cáncer en algunos pacientes resistentes al tratamiento ". Las células cancerosas usan muchas vías para evadir el sistema inmunológico, por lo que nuestro objetivo es encontrar medicamentos adicionales ennuestra caja de herramientas para complementar los medicamentos de inmunoterapia actualmente en uso ", dice Gregg Semenza, MD, Ph.D., C. Michael Armstrong Professor de Medicina Genética, Pediatría, Oncología, Medicina, Oncología Radioterápica y Química Biológica en la Escuela de la Universidad Johns Hopkinsde Medicina, y director del Programa Vascular del Instituto Johns Hopkins de Ingeniería Celular.
Semenza compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por el descubrimiento del gen que guía cómo las células se adaptan a niveles bajos de oxígeno, una condición llamada hipoxia.
En 2018, el equipo de Semenza demostró que la hipoxia esencialmente moldea las células cancerosas en máquinas de supervivencia. La hipoxia hace que las células cancerosas activen tres genes para ayudarlas a evadir el sistema inmunológico al inactivar el sistema de identificación o la señal de "cómeme" en las células inmunes.. Una proteína de la superficie celular llamada CD47 es la única señal de "no me comas" que bloquea la destrucción de las células cancerosas por parte de las células inmunes llamadas macrófagos. Otras proteínas de la superficie celular, PDL1 y CD73, bloquean la destrucción de las células cancerosas por las células inmunitarias llamadas linfocitos T.
Estas células cancerosas supervivientes podrían explicar, en parte, dice Semenza, por qué solo entre el 20% y el 30% de los pacientes con cáncer responden a los medicamentos que estimulan la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.
Para el estudio actual, basándose en sus descubrimientos científicos básicos, Semenza y su equipo clasificaron 325 genes humanos identificados por investigadores del Dana Farber Cancer Institute en Boston, cuyos productos proteicos se sobreexpresaban en las células del melanoma y estaban vinculados a procesos que ayudan a las células cancerosasevadir el sistema inmunológico.
El equipo de Semenza encontró que 38 de los genes están influenciados por el factor de transcripción HIF-1, que regula cómo las células se adaptan a la hipoxia; entre los 38 estaba BIRC2 IAP baculoviral que contiene 2 repeticiones, ya conocido por prevenir el "suicidio celular","o apoptosis, en esencia, una forma de muerte celular programada que es un freno al tipo de crecimiento celular incontrolado característico del cáncer.
BIRC2 también impide que las células secreten proteínas que atraen a las células inmunitarias, como las células T y las células asesinas naturales.
Primero, al estudiar el genoma BIRC2 en células humanas de cáncer de mama, el equipo de Semenza descubrió que las proteínas de hipoxia HIF1 y HIF2 se unen directamente a una porción del gen BIRC2 en condiciones de bajo oxígeno, identificando un mecanismo directo para impulsar la producción de proteínas del gen BIRC2.
Luego, el equipo de investigación examinó cómo se desarrollaron los tumores en ratones cuando fueron inyectados con cáncer de mama humano o células de melanoma modificadas genéticamente para contener poca o ninguna expresión del gen BIRC2. En ratones inyectados con células cancerosas que carecen de expresión de BIRC2, los tumores tardaron más en formarse, alrededor de tres a cuatro semanas, en comparación con las dos semanas típicas que se necesitan para formar tumores en ratones.
Los tumores formados por células cancerosas sin BIRC2 también tenían hasta cinco veces el nivel de una proteína llamada CXCL9, la sustancia que atrae las células T del sistema inmunológico y las células asesinas naturales a la ubicación del tumor. Cuanto más tiempo tarda el tumor en formarse, más células T y células asesinas naturales se encontraron dentro del tumor.
Semenza señala que encontrar una gran cantidad de células inmunitarias dentro de un tumor es un indicador clave del éxito de la inmunoterapia.
A continuación, para determinar si el sistema inmunológico era fundamental para el crecimiento tumoral estancado que vieron, el equipo de Semenza inyectó células de melanoma y cáncer de mama libres de BIRC2 en ratones criados para que no tuvieran un sistema inmunológico funcional. Descubrieron que los tumores crecían al mismo tiempoen aproximadamente dos semanas, como tumores típicos. "Esto sugiere que la disminución de la tasa de crecimiento tumoral asociada con la pérdida de BIRC2 depende del reclutamiento de células T y células asesinas naturales en el tumor", dice Semenza.
Finalmente, Semenza y su equipo analizaron ratones implantados con cáncer de mama humano o tumores de melanoma que producían BIRC2 o estaban diseñados para carecer de BIRC2. Les dieron a los ratones con tumores de melanoma dos tipos de inmunoterapia aprobados por la FDA para uso humano y trataron a ratonescon tumores de mama con uno de los fármacos de inmunoterapia. En ambos tipos de tumores, los fármacos de inmunoterapia fueron eficaces solo contra los tumores que carecían de BIRC2.
Los medicamentos experimentales llamados miméticos SMAC que inactivan BIRC2 y otras proteínas suicidas anticelulares se encuentran actualmente en ensayos clínicos para ciertos tipos de cánceres, pero Semenza dice que los medicamentos no han sido muy efectivos cuando se usan por sí solos.
"Estos medicamentos pueden ser muy útiles para mejorar la respuesta a los medicamentos de inmunoterapia en personas con tumores que tienen niveles altos de BIRC2", dice Semenza.
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Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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