Al igual que el ADN, las moléculas de ARN contienen información a través de combinaciones únicas de cuatro nucleótidos diferentes. Sin embargo, a través de un proceso molecular llamado edición de ARN, se pueden realizar cambios químicos en los nucleótidos de adenosina que los convierten en un nucleótido llamado inosina mediante enzimas conocidas como adenosina desaminasas ADAR. La modificación del ARN mediada por ADAR es esencial para la supervivencia y se han identificado dos ADAR, ADAR1 y ADAR2, en mamíferos. En un artículo publicado recientemente en inmunidad , un grupo de la Universidad de Osaka estudió ratones que contenían mutaciones específicas en ADAR1 y descubrió que los defectos en la unión del ARN de la enzima mutante conducían a un crecimiento y desarrollo anormales en los ratones.
Existen dos versiones de la proteína ADAR1 en las células de ratón: p110 y p150. Investigaciones anteriores sugirieron que ADAR1 edita el ARN bicatenario dsRNA para que un sensor celular llamado MDA5 lo reconozca correctamente como ARN "propio" y no lo confunda conARN viral que llevaría a MDA5 a inducir una respuesta inmune. Curiosamente, la enzima ADAR1 p150 contiene un dominio de unión específico para un tipo especial de ARN llamado Z-ARN. El ARN bicatenario típicamente forma una estructura helicoidal derecha pero Z-RNA es dsRNA que forma una estructura para zurdos.
"Las mutaciones en ADAR1 p150, incluso dentro del dominio que reconoce Z-RNA, se han asociado con un trastorno inflamatorio genético conocido como síndrome de Aicardi-Goutières AGS", dice el autor principal del estudio Taisuke Nakahama.examinar cómo esta función biológica afecta la patogénesis de AGS. "
Para investigar esto, el equipo generó ratones de laboratorio alterados genéticamente que tenían una mutación puntual en ambos alelos del gen que codifica ADAR1 p150. Esta mutación abolió la capacidad de unión del ARN-Z del ADAR1 mutante. Los ratones mutantes mostraron un crecimiento severamente inhibido en relación conratones de tipo salvaje no mutantes.
"Los ratones mutantes tenían órganos desarrollados anormalmente, incluidos los críticos como el cerebro, el bazo y el colon", explica el autor principal Yukio Kawahara. "De manera fascinante, sus cerebros malformados mostraron características similares a las de la encefalopatía observada en pacientes humanos con AGS".
Los ratones mutantes también mostraron altos niveles de expresión de genes estimulados por interferón, lo que resultó en un estado inflamatorio crónico. A través de experimentos mecánicos adicionales, el equipo demostró que el dominio de unión a Z de ADAR1 p150 es esencial para la correcta edición del ARN catalizada por esta enzima.
"Nuestro trabajo sugiere que la interacción de este dominio con Z-RNA es un paso inicial crítico para evitar que el sistema inmunológico crea que esta molécula es un invasor extraño", explica Nakahama.
Este estudio señala que el reconocimiento inadecuado del ARN-Z es un factor que contribuye a la patogénesis del AGS. Estos hallazgos ayudarán en el desarrollo de nuevos métodos terapéuticos para tratar este trastorno y también pueden ayudarnos a comprender mejor las respuestas a las infecciones de virus de ARN como el SARS-CoV-2.
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Materiales proporcionado por Universidad de Osaka . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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