Myc es un gen cancerígeno responsable de alterar el ritmo interno normal de 24 horas y las vías metabólicas en las células cancerosas, encontró un equipo dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Becario posdoctoral Brian Altman, PhDy la estudiante de doctorado Annie Hsieh, MD, ambas del laboratorio del autor principal Chi Van Dang, MD, PhD, director del Centro de Cáncer Abramson, estudian las proteínas del reloj corporal asociadas con las células cancerosas.
Los investigadores encontraron que MYC puede afectar el ritmo y el metabolismo circadianos al unirse promiscuamente a las regiones promotoras en genes clave para mantener estos ciclos diarios. Los coautores principales Altman y Hsieh, Dang y sus colegas informan sus resultados en línea esta semana metabolismo celular antes del problema de impresión.
"Nuestros datos sugieren que los cánceres impulsados por MYC han alterado la oscilación circadiana debido a la regulación positiva en otra proteína de reloj llamada REV-ERBα, y que estos cánceres Myc pueden ser buenos candidatos para la cronoterapia", dijo Altman. "Este trabajo une el estudiodel metabolismo celular y la cronoterapia del cáncer: si las células no tienen que 'descansar', pueden replicarse todo el tiempo, sin interrupciones en absoluto ". La cronoterapia del cáncer se basa en el concepto de que el momento adecuado del tratamiento durante el día podríaDisminuir los efectos secundarios a las células normales mientras mata las células cancerosas.
Comprender estos mecanismos básicos debería conducir a mejores estrategias de tratamiento del cáncer que reduzcan los efectos secundarios y aumenten la efectividad ", dijo Hsieh.
El equipo descubrió que MYC es una proteína de doble función. Además de su papel en las vías metabólicas, MYC también trabaja directamente en la amortiguación de BMAL1 en su función supresora de tumores mediante el estímulo de una mayor actividad REV-ERBα. Esencialmente MYC suprime un supresor -- BMAL1.
En el documento actual, sabiendo que MYC, un factor de transcripción que une el genoma a través de sitios que son idénticos a los sitios de unión de BMAL1, el equipo planteó la hipótesis de que la expresión aberrante de MYC perturba el reloj al desregular los componentes de la red circadiana en las células cancerosas.
Descubrieron que la expresión desregulada de MYC interrumpe el reloj molecular en las líneas celulares al inducir directamente REV-ERBα para amortiguar la expresión y la oscilación de BMAL1. Además, las oscilaciones circadianas interrumpidas en las células cancerosas que expresan MYC podrían rescatarse parcialmente inhibiendoexpresión de REV-ERBα.
Además, una mayor expresión de REV-ERBα o una menor expresión de BMAL1 predicen resultados clínicos pobres para pacientes con neuroblastoma humano, según lo determinado por los datos de supervivencia del paciente disponibles públicamente del Hospital de Niños de Filadelfia y la Universidad de Colonia, Alemania. Compararon la expresión génica.desde tumores de 740 pacientes combinados de dos estudios hasta la supervivencia general del paciente para llegar a estas correlaciones. Además, la reexpresión de BMAL1 en líneas celulares de neuroblastoma suprime su capacidad de replicación. MYC también altera profundamente las oscilaciones del metabolismo de la glucosa y las perturbacionesEl consumo de glutamina, ambas moléculas metabólicas esenciales para las células.
"Pensamos que los metabolitos de algunas células cancerosas oscilan y otras no, pero no lo habíamos probado", recordó Altman. Para abordar estas preguntas, Dang, Altman y Hsieh colaboraron con el colega de Penn, Aalim Weljie, PhD,profesor asistente de investigación de farmacología, utilizando una línea celular de cáncer de osteosarcoma para estudiar la interacción de MYC y el metabolismo en las células cancerosas. La vía de glucosa en esta línea celular oscila normalmente. Sin embargo, cuando aumentaron MYC, las oscilaciones desaparecieron y la glucosa se absorbió enuna muy buena tarifa
"Esto nos llevó a comprender mejor cómo y por qué las células cancerosas secuestran eficientemente la maquinaria energética de la célula para poder mantener una replicación rápida", dijo Hsieh. Sabiendo que las células cancerosas tienen un perfil metabólico diferente, el equipo supone que esto puede informarcuándo tratar el cáncer, cuando las células normales están tranquilas, para disminuir la toxicidad, al tiempo que aumenta la eficacia contra las células cancerosas siempre despiertas.
"Nuestros resultados demuestran un vínculo insospechado entre las capacidades cancerígenas de algunas células y los ritmos circadianos y metabólicos anormales, lo que suponemos ventajoso para el cáncer", dijo Dang.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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