La esclerosis lateral amiotrófica ELA y la demencia frontotemporal FTD son dos trastornos neurodegenerativos devastadores de aparición en adultos. No existe cura para estas enfermedades. El diez por ciento de los pacientes con ELA padecen una forma familiar de la enfermedad, mientras que la FTD es causada en 40% de pacientes por un defecto genético. En 2011, se descubrió la causa genética más importante de ALS y FTD. La mutación causal fue la repetición de un fragmento de ADN no codificante, una llamada repetición en tándem, en un gen con un desconocidofunción, llamada C9orf72. Un equipo de científicos de VIB y KU Leuven descubrió que las proteínas traducidas de esta repetición en tándem interfieren con el transporte nucleocitoplasmático que encontraron es esencial para causar ALS y FTD.
Prof. Ludo Van Den Bosch VIB / KU Leuven: "Esta es la primera vez que vemos un papel para el transporte nucleocitoplasmático para estas formas específicas de ALS y FTD. Además, estas ideas tienen una base sólida, ya que vienendesde 4 ángulos científicos diferentes. Es un próximo paso importante en nuestra comprensión de estas terribles enfermedades ".
ALS y FTD
En ALS, las neuronas motoras en la corteza motora, el tronco encefálico y la médula espinal se ven afectadas, mientras que en las neuronas corticales FTD en la corteza frontotemporal del cerebro se degeneran. Los pacientes pueden tener una presentación clínica predominantemente motora ALS, predominantemente frontotemporal FTD, o una mezcla de ambos ALS-FTD. Los problemas motores consisten en debilidad muscular y parálisis, que es progresiva y generalmente mortal dentro de los 3 a 5 años posteriores al inicio de la enfermedad. Los pacientes con FTD muestran comportamiento y / o personalidadcambios o problemas de idioma.
Una repetición en tándem en el gen C9orf72
La repetición tándem causal en el gen C9orf72 es una expansión de repetición de hexanucleótido GGGGCC que podría conducir a una disminución en el nivel de proteína C9orf72. Además, el ARN que contiene repetición podría ser tóxico, eventualmente secuestrando proteínas de unión a ARN en el núcleo.Por último, pero no menos importante, las denominadas proteínas de repetición de dipéptidos DPR traducidas de estos ARN que contienen repeticiones también podrían causar toxicidad.Estos DPR se traducen mediante una forma no convencional de traducción no mediada por ATG de las repeticiones de hexanucleótidos en los tres marcos de lecturaComo este proceso también puede ocurrir a partir de la transcripción antisentido, se encuentran un total de cinco DPR diferentes en pacientes con C9 o 72.
el estudiante de doctorado Steven Boeynaems y el Dr. Elke Bogaert bajo la dirección del profesor Ludo Van Den Bosch y el profesor Wim Robberecht VIB / KU Leuven investigaron si estos diferentes DPR podrían ser tóxicos y, por tanto, cómo los investigadores diseñaron construcciones de expresión quesolo expresan un DPR. Mediante el uso de modelos de levadura y moscas de la fruta, descubrieron que solo dos de estos DPR eran tóxicos, a saber, los DPR de glicina-arginina y prolina-arginina. Luego, los científicos investigaron cómo estos DPR eran tóxicos utilizando herramientas genéticas disponibles en levadura ymosca de la fruta. En colaboración con el Dr. A. Gitler Universidad de Stanford, EE. UU., las pantallas modificadoras genéticas de todo el genoma se realizaron por primera vez en la levadura. Estas pantallas se enriquecieron fuertemente para los genes que controlan el transporte nucleocitoplasmático. Utilizando la mosca de la fruta, los investigadores confirmaron la importanciade este proceso. El modificador más potente fue el factor de importación, transportina-1. Esta proteína normalmente transporta muchas proteínas de unión al ARN desde el citoplasma al núcleo.Este proceso se alteró en las moscas de la fruta transgénicas ya que estas mostraron acumulación citoplasmática de proteínas de unión a ARN.Además, descubrieron que en los cerebros de pacientes con C9 o 72, las cargas de transporte en 1 también estaban mal localizadas.Los análisis bioinformáticos sugieren que las repeticiones de glicina-arginina y prolina-arginina podrían imitar las señales de localización nuclear de estas proteínas y, por lo tanto, secuestrar la importación nuclear al sobrecargar el sistema de transporte nucleocitoplasmático.
Prof. Wim Robberecht VIB / KU Leuven: "Recientemente, se publicaron otros dos artículos en Nature utilizando moscas de la fruta que contienen repeticiones C9orf72, produciendo tanto ARN repetitivo tóxico como DPR tóxicos y estos también concluyeron que el transporte nucleocitoplasmático defectuoso es importante en C9orf72ALS y / o FTD. Curiosamente, la mayoría de los pacientes con ALS y / o FTD, incluidos los que tienen repeticiones de hexanucleótidos C9orf72, tienen agregados citoplasmáticos aberrantes de proteínas de unión a ARN normalmente nucleares. Como consecuencia, la modulación del transporte nucleocitoplasmático podría convertirse en un nuevo y prometedoravenida terapéutica "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por VIB - Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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