Gran parte de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en la proteína beta amiloide, que se agrupa en fibrillas pegajosas que forman depósitos en el cerebro de las personas con la enfermedad. En los últimos años, la atención se ha desviado de las fibrillas mismas a un intermedioetapa en la agregación de beta amiloide. Los "oligómeros" que consisten en unas pocas moléculas de la proteína unidas son más móviles que las fibrillas grandes e insolubles y parecen ser mucho más tóxicos. Pero la estructura real de estos oligómeros solubles sigue siendo desconocida, yno está claro cómo desencadenan los efectos neurotóxicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer.
Un nuevo estudio realizado por investigadores de UC Santa Cruz puede ayudar a levantar el velo sobre la estructura y el comportamiento de estos oligómeros neurotóxicos. Los investigadores realizaron una sutil alteración de la proteína beta amiloide que tuvo efectos sorprendentes en sus propiedades. Al reemplazar un aminoácidoCon su imagen especular, crearon una versión de beta amiloide con una tasa reducida de formación de fibrillas, diferente estructura de fibrillas y mayor toxicidad en el cultivo celular en comparación con la proteína normal o de "tipo salvaje".
"Perturcamos el sistema muy levemente y mejoramos la citotoxicidad y la desestabilización de las fibrillas", dijo Jevgenij Raskatov, profesor asistente de química y bioquímica en UC Santa Cruz y autor correspondiente de un artículo sobre los hallazgos que se publicarán en Química - Una revista europea . El artículo aceptado se ha publicado en línea antes de la edición y publicación formal de la versión final del registro.
La mayoría de los aminoácidos pueden aparecer en dos formas de imagen especular, una "zurda" o en forma de L y una "diestra" o en forma de D, pero las células vivas solo producen proteínas a partir de L-aminoácidos. RaskatovEl equipo cambió un aminoácido en la proteína beta amiloide a su forma D: el glutamato en la posición 22.
"Este cambio sutil estabiliza un intermediario prefibrilar que tiene mayor toxicidad", dijo, y señaló que el intermediario estable podría ser una herramienta muy útil para investigar los efectos neurotóxicos de los oligómeros beta amiloides. El papel de la proteína beta amiloide en la enfermedad de Alzheimeres complicado y sigue siendo poco conocido. Con una mejor comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad, los investigadores esperan identificar nuevos objetivos para los esfuerzos de desarrollo de fármacos.
Varias mutaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano hereditario afectan la posición 22 en la proteína beta amiloide, ya sea cambiándola de glutamato a otro aminoácido o eliminándola. Los nuevos hallazgos subrayan la importancia del aminoácido en la posición 22 para la beta amiloidetoxicidad.
El equipo de Raskatov, los investigadores posdoctorales Christopher Warner primer autor y Subrata Dutta y el estudiante graduado Alejandro Foley, utilizaron una variedad de técnicas para investigar las propiedades de la proteína beta amiloide alterada y los oligómeros y fibrillas que forma.análisis de dispersión de rayos X en ángulo, encontraron evidencia de que la proteína forma un oligómero soluble con una estructura ordenada.
"El experimento de dispersión proporcionó una indicación de la estructura, y existe la posibilidad de que podamos usar esta información para obtener algunas ideas estructurales", dijo Raskatov. "Estamos bastante entusiasmados con eso, porque si podemos entender la estructura deoligómeros neurotóxicos, que podrían ayudar a los esfuerzos para diseñar moléculas que los alteren "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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