Silenciando SIRT2, un miembro de la familia de enzimas sirtuin, reduce la invasividad de las células basales de cáncer de mama en cultivo e inhibe el crecimiento tumoral en ratones, según una nueva investigación dirigida por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y la Escuela Sacklerde Graduate Biomedical Sciences en Tufts en Boston. La ausencia de SIRT2 parece acelerar la degradación de Slug, un factor de transcripción que previamente se ha implicado en la progresión tumoral y la metástasis.
Los hallazgos, publicados en línea en Informes de celda el 25 de octubre, revelar los mecanismos moleculares subyacentes y posibles nuevos enfoques para tratar uno de los subtipos de cáncer de mama más letales.
"El cáncer de mama no es una enfermedad, y de los distintos subtipos distintos, el cáncer de mama de tipo basal representa la forma más agresiva. Al apuntar a un regulador maestro del factor de transcripción en células de tipo basal, pudimos reducir los comportamientos malignos".dijo la autora principal del estudio Charlotte Kuperwasser, Ph.D., profesora de biología del desarrollo, molecular y química en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y directora del Laboratorio Raymond y Beverly Sackler para la Convergencia de Ciencias Biomédicas, Físicas y de Ingeniería en Tufts ".Nuestros hallazgos ahora proporcionan una base molecular para nuevos enfoques para ayudar a mejorar los malos resultados clínicos actualmente asociados con estos cánceres ".
Se estima que representa hasta el 20 por ciento de todos los cánceres de seno, los cánceres de seno de tipo basal son típicamente triple negativos que carecen de HER2 y receptores hormonales y a menudo son resistentes a la quimioterapia o radioterapia convencionales. Como resultado, pocos tratamientos efectivosactualmente existen opciones. Varios estudios previos, incluidos Kuperwasser y colegas, han indicado que el factor de transcripción Slug desempeña un papel central: las células tumorales de tipo basal suelen tener un exceso anormal de proteína Slug, y el agotamiento de Slug en experimentos de laboratorio reducecrecimiento tumoral y agresividad. Sin embargo, los factores de transcripción son extremadamente difíciles de identificar con medicamentos debido a interacciones complejas con otros genes y proteínas.
¿Un talón de Aquiles?
En el estudio actual, Kuperwasser y su equipo trabajaron para identificar nuevos objetivos más adecuados para el desarrollo terapéutico mediante el examen de los mecanismos moleculares que regulan la abundancia de Slug. Los investigadores descubrieron que la enzima sirtuina SIRT2 tenía el efecto estabilizador más fuerte.Las células tumorales, al silenciar SIRT2 mediante el uso de moléculas de interferencia de ARN, condujeron a la rápida degradación de Slug y causaron que las tasas de renovación de Slug se parezcan a las observadas en células normales no tumorales.
Esto a su vez debilitó significativamente las características clave del comportamiento maligno. Sin SIRT2, las células tumorales tuvieron una reducción de más del 60 por ciento en la capacidad invasiva en comparación con las células tumorales normales de tipo basal. Las células con reducción de SIRT2 también tuvieron una capacidad significativamente menor para el crecimiento y la autogestión.-renovación. Esta disminución de la malignidad podría revertirse mediante la introducción artificial de la proteína Slug en las células, lo que demuestra la relación directa y necesaria entre SIRT2, la estabilidad de Slug y el comportamiento maligno.descubrieron que los tamaños de los tumores eran en promedio un 80 por ciento más pequeños que los formados por células basales similares.
"La interacción molecular que impulsa el cáncer de mama basal agresivo es bastante complejo y abarca procesos más allá del nivel genético. Fue inesperado que SIRT2, un miembro de la familia de las sirtuinas conocido históricamente por desempeñar un papel en el metabolismo y el envejecimiento, también actúe para regularProteína de babosas y rasgos tumorales malignos ", dijo el autor del estudio Wenhui Zhou, estudiante de doctorado y doctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y el programa de Biología Celular, Molecular y del Desarrollo en la Escuela Sackler de Ciencias Biomédicas de Graduados en Tufts.
Las enzimas sirtuinas se han implicado previamente en una amplia gama de procesos celulares, como el envejecimiento, la inflamación y el gasto de energía. Su papel en el cáncer aún no está claro, pero el equipo descubrió que SIRT2 se expresa mucho en los cánceres de mama de tipo basal en comparación conotros subtipos, basados en datos de casi 1,000 casos de cáncer de seno del Atlas del Genoma del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.
Debido a la presencia generalizada de enzimas de sirtuina, es probable que la inhibición de SIRT2 directamente en humanos afecte a muchos otros procesos celulares, y su objetivo requiere inhibidores altamente específicos. Kuperwasser y su equipo ahora están explorando inhibidores candidatos para la eficacia y la toxicidad en modelos de tumores animalesSin embargo, el trabajo del equipo también reveló el mecanismo por el cual SIRT2 estabiliza Slug, un proceso conocido como desacetilación, en el que se realizan modificaciones químicas a la proteína Slug después de que se crea en la célula. Compuestos que bloquean sitios específicos involucrados en la desacetilación en elSegún los autores, las proteínas Slug y SIRT2 podrían interferir con su interacción y pueden representar otra estrategia efectiva para atacar la malignidad.
"Las células cancerosas encuentran formas sofisticadas de regular las proteínas esenciales que necesitan para su supervivencia y crecimiento. El factor transcripcional Slug es una de esas proteínas y a menudo está estrechamente regulado tanto en células normales como cancerosas. Si bien hemos descubierto que SIRT2 juega un papel importanteAl prolongar la expresión de Slug, es demasiado pronto para saber si apuntar a Sirt2 será suficiente para abolir Slug por completo en las células cancerosas y, por lo tanto, conducir a la regresión del tumor ", dijo Kuperwasser, quien también es miembro de la genética y la biología celular, molecular y del desarrollo.facultades del programa en la Escuela Sackler. "Queda mucho por hacer antes de que podamos verificar si apuntar a SIRT2 puede ser un talón de Aquiles para tratar los cánceres de seno de tipo basal".
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Materiales proporcionado por Universidad de Tufts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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