En circunstancias normales, la proteína tau contribuye al funcionamiento normal y saludable de las neuronas cerebrales. En algunas personas, sin embargo, se acumula en ovillos tóxicos que dañan las células cerebrales. Dichos enredos son un sello distintivo del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
Pero los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han demostrado que los niveles de la proteína tau pueden reducirse, y parte del daño neurológico causado por la tau incluso revertirse, por una molécula sintética que apunta a las instrucciones genéticas para construirtau antes de que se haga la proteína.
El estudio, en ratones y monos, se publica el 25 de enero Medicina traslacional de la ciencia . Los hallazgos sugieren que la molécula, conocida como oligonucleótido antisentido, podría tratar enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por tau anormal, incluido el Alzheimer.
"Hemos demostrado que esta molécula reduce los niveles de la proteína tau, previniendo y, en algunos casos, revertiendo el daño neurológico", dijo Timothy Miller, MD, PhD, el Profesor de Neurología David Clayson y autor principal del estudio."Este compuesto es el primero que se ha demostrado que revierte el daño al cerebro relacionado con la tau que también tiene el potencial de ser utilizado como terapéutico en las personas".
Miller, la entonces estudiante graduada Sarah DeVos, PhD, y sus colegas estudiaron ratones genéticamente modificados que producen una forma mutante de tau humana que se agrupa fácilmente. Estos ratones comienzan a mostrar enredos de tau alrededor de los 6 meses de edad y muestran algún daño neuronal por9 meses.
Para reducir la tau, los investigadores utilizaron un oligonucleótido antisentido, un tipo de molécula que interfiere con las instrucciones para construir proteínas. Los genes en el ADN se copian en ARN, una molécula mensajera que lleva las instrucciones para construir una proteína. Los oligonucleótidos antisentido se unenal ARN mensajero y apuntarlo para su destrucción antes de que se pueda construir la proteína. Dichos oligonucleótidos pueden diseñarse para atacar el ARN para casi cualquier proteína.
Los investigadores administraron una dosis del oligonucleótido anti-tau a ratones de 9 meses todos los días durante un mes y luego midieron la cantidad de ARN de tau, proteína tau total y marañas de proteína tau en sus cerebros cuando los ratones tenían 12 añosmeses. Los niveles de los tres se redujeron significativamente en los ratones tratados en comparación con los ratones que recibieron un placebo.
Es importante destacar que los niveles de tau total y enredos de tau en los cerebros de los ratones tratados de 12 meses fueron más bajos que en los ratones no tratados de 9 meses, lo que sugiere que el tratamiento no solo se detuvo sino que revirtió la acumulación de tau.
En el momento en que esta cepa de ratones genéticamente modificados alcanza los 9 meses de edad, el hipocampo, una parte del cerebro importante para la memoria, generalmente se contrae visiblemente y muestra neuronas moribundas. Pero con el tratamiento con oligonucleótidos, la contracción y la célulala muerte se detuvo. Sin embargo, no hubo ninguna evidencia de reversión de la muerte neuronal.
Los ratones tratados vivieron un promedio de 36 días más que los ratones no tratados, y fueron mejores construyendo nidos, lo que refleja una combinación de comportamiento social, rendimiento cognitivo y capacidades motoras. Todas estas funciones pueden verse afectadas en personas con enfermedad de Alzheimery otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau.
Los tratamientos de oligonucleótidos han sido aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos para dos enfermedades neuromusculares: la distrofia muscular de Duchenne y la atrofia muscular espinal SMA. El oligonucleótido para SMA fue descubierto por Ionis Pharmaceuticals, que se asoció con Miller para desarrollar el tratamiento de oligonucleótidos paraenfermedades neurológicas relacionadas con tau. La Universidad de Washington tiene solicitudes de patentes conjuntas con Ionis Pharmaceuticals sobre el uso de oligonucleótidos para reducir los niveles de tau.
Se están llevando a cabo ensayos en humanos de oligonucleótidos para varias otras enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica ELA, comúnmente conocida como enfermedad de Lou Gehrig. Miller codirige el ensayo de ELA.
Miller y sus colegas estaban intrigados por la posibilidad de diseñar estudios para reducir la tau en las personas, pero primero tenían que ver cómo funcionaba el oligonucleótido en un animal más similar a las personas que un ratón.
Los investigadores trataron a grupos de monos cinomolgos sanos, también conocidos como macacos que comen cangrejos, con dos dosis de placebo u oligonucleótido, con una semana de diferencia, directamente en el líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal y el cerebro, tal como seríahecho con pacientes humanos. Dos semanas después, midieron la cantidad de proteína tau y ARN en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de los monos.
El oligonucleótido redujo tanto el ARN tau como la proteína en el cerebro, y esta reducción se reflejó en el líquido cefalorraquídeo.
"El estudio de los monos nos mostró que la tau inferior en el líquido cefalorraquídeo se correlaciona con la tau inferior en el cerebro", dijo Miller. "Esto es importante si vamos a evaluar este enfoque de tratamiento en las personas, porque no hay métodos no invasivosforma de medir los niveles de tau en el cerebro. Esta correlación nos dice que podemos usar los niveles de tau en el líquido cefalorraquídeo como un indicador de los niveles de tau en el cerebro ".
La tau elevada se asocia no solo con la enfermedad de Alzheimer, sino también con una variedad de enfermedades neurodegenerativas menos conocidas, como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración ganglionar corticobasal. Los niveles de Tau también aumentan después de una lesión cerebral traumática, que puede conducir a la demencia.
"Los enredos de Tau se correlacionan con el deterioro cognitivo en varias enfermedades", dijo Miller. "Este es un nuevo enfoque prometedor para reducir la tau, pero tenemos que probar si es seguro en las personas y si realmente disminuye la tau, ya que esdiseñado para hacerlo, antes de llegar a la pregunta de si tiene algún efecto sobre la enfermedad. Pero todo lo que hemos visto hasta ahora dice que vale la pena investigarlo como un posible tratamiento para las personas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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