Los científicos de Columbia han identificado un gen que permite que las neuronas que liberan serotonina, un neurotransmisor que regula el estado de ánimo y las emociones, extiendan uniformemente sus ramas por todo el cerebro. Sin este gen, estas ramas neuronales se enredan, lo que conduce a una distribución aleatoria de la serotoninay signos de depresión en ratones. Estas observaciones arrojan luz sobre cuán preciso es fundamental el cableado neuronal para la salud general del cerebro, al tiempo que revelan una nueva área prometedora de enfoque para estudiar los trastornos psiquiátricos asociados con el desequilibrio de la serotonina, como la depresión, el trastorno bipolar,esquizofrenia y autismo.
Los hallazgos fueron publicados en ciencia .
"Al identificar los genes que guían la organización de las neuronas, podemos trazar una línea entre los cambios en esos genes y las deficiencias celulares, de circuitos y de comportamiento que pueden ocurrir como resultado", dijo Tom Maniatis, PhD, investigador principalen el Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute de Columbia, el profesor Isidore S. Edelman y presidente del departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular en el Centro Médico de la Universidad de Columbia y autor principal de los estudios.
La investigación de hoy es el resultado de esfuerzos paralelos del Dr. Maniatis, su laboratorio y colaboradores en todo Columbia para comprender cómo las neuronas individuales en el cerebro se "ven" entre sí, y cómo cada una de sus cientos, o incluso miles, de ramas se enrollana través del cerebro sin enredarse en el camino.
Para investigar este problema, el Dr. Maniatis y su equipo se centraron en un grupo de genes llamados protocadherinas agrupadas, o Pcdhs. Hace más de una década, el laboratorio del Dr. Maniatis descubrió el grupo de genes Pcdh humanos, y estudios posteriores de Maniatis yotros revelaron que estos genes codifican un "código de barras" de la superficie celular por el cual las neuronas individuales pueden distinguirse de otras neuronas.
Posteriormente, los estudios de colaboración con otros biólogos estructurales del Instituto Zuckerman, Barry Honig, PhD, y Larry Shapiro, PhD, revelaron el mecanismo preciso por el cual el código Pcdh se ensambla en la superficie celular, y cómo este "código" se lee cuando aparecen las neuronas.en contacto entre sí. Esto permite que las neuronas eviten enredos al reconocer y evitar sus propias ramas, un proceso conocido como auto evitación.
en los dos artículos publicados en ciencia , el Dr. Maniatis y su equipo examinaron la función de Pcdhs en el cableado de las neuronas sensoriales olfativas que imparten un sentido del olfato y las neuronas serotoninérgicas que producen y liberan serotonina. El estudio de neuronas sensoriales olfativas OSN revelóque la diversidad de Pcdhs, trabajando juntos, produjeron las combinaciones necesarias de moléculas de recubrimiento celular para proporcionar a cada neurona su identidad única. En ausencia de diversidad, los OSN no se conectan correctamente en el cerebro y los ratones no pueden distinguir entre los diferentes olores.
El estudio de neuronas serotoninérgicas reveló otra función importante de Pcdhs.
"El trabajo principal de estas neuronas es distribuir la serotonina de manera uniforme en todo el cerebro, que es responsable de mantener el equilibrio del estado de ánimo", dijo el Dr. Maniatis, quien también es director de la Iniciativa de Medicina de Precisión de Columbia. "Para hacer esto, las neuronas ponensus ramas se extienden en un patrón preciso y uniformemente espaciado, un proceso llamado mosaico axonal. Sin embargo, el mecanismo exacto que les permite hacerlo sigue siendo difícil ".
En una serie de experimentos en ratones, el equipo del Dr. Maniatis identificó un solo gen dentro del grupo Pcdh, llamado Pcdh-alpha-c2, que fue responsable de la capacidad de las neuronas serotoninérgicas para ensamblarse en un patrón en mosaico en todo el cerebro,y así distribuir uniformemente la serotonina.
"Nos sorprendió descubrir que, a diferencia de otras neuronas que muestran códigos de barras distintos de Pcdhs diversas, todas las neuronas serotoninérgicas muestran una única proteína de reconocimiento funcional", dijo el Dr. Maniatis. "Por lo tanto, las ramas axonales serotoninérgicas pueden reconocerse y repelerse entre sí,conduciendo a su espaciado uniforme "
"Descubrimos que eliminar el Pcdh-alpha-c2 causaba que las ramas de las neuronas serotoninérgicas se enredaran y agruparan", continuó el Dr. Maniatis. "La serotonina se liberó, pero no se distribuyó de manera uniforme en todo el cerebro".
Silenciar Pcdh-alpha-c2 también resultó en cambios de comportamiento sorprendentes. En comparación con los ratones normales y sanos, los ratones con deficiencia de Pcdh-alpha-c2 mostraron desesperación conductual menor deseo de escapar y mayor memoria de miedo mayor congelación cuando se asustó -- ambos signos clásicos indicativos de depresión.
"El desequilibrio de la serotonina se ha relacionado durante mucho tiempo con una variedad de trastornos psiquiátricos, incluida la depresión, el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pero la mayoría de los estudios se centran en problemas con la producción o absorción de serotonina, no en problemas con el cableado del cerebro", dijo el Dr.Maniatis: "Las anomalías en el cableado son claramente un nuevo lugar para buscar".
Los resultados de hoy también pueden informar estudios sobre el autismo. Después de un exhaustivo análisis genético de individuos autistas y sus familias por parte de un consorcio internacional de investigadores, se han identificado varios cientos de genes que están asociados con el trastorno, según lo documentado por la Fundación Simons Autism ResearchMódulo de genes humanos de la Iniciativa SFARI. Entre estos genes se encuentra el grupo de genes Pcdh, que incluye Pcdh-alpha-c2.
"Para este par de estudios publicados hoy, nos enfocamos en dos tipos de neuronas que se conocen bien y se han explorado profundamente, pero este es solo el punto de partida", dijo el Dr. Maniatis. "Si realmente queremos entender cómoel cerebro está conectado tanto en la salud como en la enfermedad, luego el resto del cerebro es donde tenemos que ir a continuación "
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Materiales proporcionado por El Instituto Zuckerman de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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