En un pequeño ensayo clínico aleatorizado de Fase I / II SAT1, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego dicen que un medicamento de 100 años llamado suramina, desarrollado originalmente para tratar la enfermedad del sueño africana, se administró de manera segura aniños con trastorno del espectro autista TEA, que posteriormente mostraron una mejora medible, pero transitoria, en los síntomas centrales del autismo.
ASD abarca un grupo de trastornos del desarrollo, a menudo caracterizados por dificultades de comunicación y lenguaje, comportamientos repetitivos e incapacidad para socializar. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades estiman que ASD ocurre en 1 de 68 niños, con la condición 4 veces más común enniños que niñas. El TEA no tiene una causa única conocida, pero puede involucrar problemas genéticos y factores ambientales, como infecciones virales, contaminantes o complicaciones durante el embarazo. Uno de los objetivos del estudio SAT1 fue evaluar la hipótesis del peligro celular como una posibleteoría unificadora que contribuye a la patogénesis de los TEA.
Escribiendo en el Anales de Neurología Clínica y Traslacional , primer autor Robert K. Naviaux, MD, PhD, profesor de medicina, pediatría y patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y sus colegas describen un nuevo estudio de seguridad doble ciego controlado con placebo que involucra a 10 niños, de 5 a 14 años de edadaños, todos diagnosticados con TEA.
Cinco de los 10 niños recibieron una infusión intravenosa única de suramina, un fármaco desarrollado originalmente en 1916 para tratar la tripanosomiasis enfermedad del sueño y la ceguera del río, ambos causados por parásitos. Los otros cinco niños recibieron un placebo. El ensayo se realizó antesprueba en un modelo de autismo en ratones en el que una dosis única de suramina revierte temporalmente los síntomas del trastorno neurológico.
Los resultados en humanos fueron igualmente notables, aunque el propósito del ensayo SAT1 fue fundamentalmente probar la teoría subyacente de los investigadores sobre una causa unificadora para el autismo y evaluar la seguridad de la suramina, que no es un tratamiento aprobado para los TEA.De hecho, no hay medicamentos aprobados para tratar los síntomas centrales de ASD.
Los cinco niños que recibieron la infusión de suramina mostraron mejoras en el lenguaje y el comportamiento social, comportamientos restringidos o repetitivos y habilidades de afrontamiento. La evaluación de las mejoras se basó en exámenes de observación y entrevistas utilizando pruebas y cuestionarios estandarizados, como el Programa de observación de diagnóstico de autismo,2da edición ADOS-2, la Prueba de vocabulario de imágenes de una palabra expresiva EOWPWT, la Lista de verificación de comportamiento aberrante ABC, la Lista de verificación de evaluación del tratamiento del autismo ATEC, el Cuestionario de comportamiento repetitivo RBQ y la Impresión clínica global CGI para minimizar la interpretación errónea de las variaciones naturales diarias de los síntomas, se pidió a los padres que marcaran un síntoma como cambiado en el CGI de 6 semanas solo si el síntoma duró al menos una semana.
Los investigadores encontraron que las puntuaciones de ADOS-2 mejoraron en el grupo de tratamiento con suramina a las seis semanas, pero no en el grupo de placebo. Específicamente, las puntuaciones de ADOS-2 mejoraron en -1.6 puntos en el grupo de suramina, pero no cambiaron en elplacebo. Los niños que tienen un puntaje de 6 o menos en ADOS-2 pueden tener síntomas más leves pero ya no cumplen con los criterios formales de diagnóstico de TEA. Un puntaje de 7 a 8 indica que el niño está en el espectro del autismo. Nueve o más clasifica elniño como autista.
El tratamiento con Suramina también se asoció con mejoras en las mediciones ABC, ATEC y CGI, pero no en RBQ. Los comportamientos más cambiados, según los autores, fueron comunicación social y juego, habla y lenguaje, calma y concentración, comportamientos repetitivos y habilidades de afrontamiento.
Las familias participantes también informaron beneficios entre los niños que recibieron suramina. "Vimos mejoras en nuestro hijo después de la suramina que nunca antes habíamos visto", dijo el padre de un niño de 14 años que no había pronunciado una oración completa en 12años.
"Dentro de una hora después de la infusión, comenzó a hacer más contacto visual con el médico y las enfermeras en la habitación. Hubo una nueva calma a veces, pero también más emoción en otras. Comenzó a mostrar interés en jugarEscondite con su hermano de 16 años. Comenzó a practicar haciendo nuevos sonidos en la casa. Comenzó a buscar más a su padre.
"Hemos probado cada nuevo tratamiento por más de 10 años. Nada se ha acercado a todos los cambios en el lenguaje y la interacción social y los nuevos intereses que vimos después de la suramina. Vimos a nuestro hijo avanzar casi tres años en desarrollo en soloseis semanas."
Respuesta de peligro de celda
Naviaux, quien es codirector del Centro de Enfermedades Mitocondriales y Metabólicas de la Universidad de California en San Diego, cree que los TEA y otras afecciones crónicas, incluido el síndrome de fatiga crónica y algunos trastornos autoinmunes, son causados por disfunción metabólica o problemas de comunicación.entre células en el cerebro, intestino y sistema inmunitario.
Específicamente, esta disfunción es causada por la persistencia anormal de la respuesta al peligro celular CDR, una reacción celular natural y universal a una lesión o estrés. "El propósito de la CDR es ayudar a proteger la célula y poner en marcha el proceso de curación,"dijo Naviaux, al hacer que la célula endurezca sus membranas, cese la interacción con los vecinos y se retire dentro de sí misma hasta que el peligro haya pasado.
"Pero a veces la CDR se atasca", dijo Naviaux. "Esto impide que se complete el ciclo de curación natural y puede alterar permanentemente la forma en que la célula responde al mundo. Cuando esto sucede, las células se comportan como si todavía estuvieran lesionadas o inminentespeligro, a pesar de que la causa original de la lesión o amenaza ha pasado "
A nivel molecular, la homeostasis celular o el equilibrio se altera, creando una respuesta celular anormal que conduce a una enfermedad crónica. "Cuando esto ocurre durante el desarrollo infantil temprano", dijo Naviaux, "causa autismo y muchos otros trastornos crónicos de la infancia".
La suramina funciona al inhibir la función de señalización del trifosfato de adenosina ATP, un nucleótido o molécula pequeña producida por las mitocondrias celulares y liberada de la célula como señal de peligro. Cuando se activa la CDR, el efecto del ATP extracelular es similar a una advertenciasirena que nunca se detiene. Suramin inhibe la unión de ATP y moléculas similares a receptores purinérgicos clave, de acuerdo con Naviaux. Silencia la sirena ", indicando que la guerra celular ha terminado, el peligro ha pasado y las células pueden volver a trabajos de 'tiempo de paz' comodesarrollo neurológico normal, crecimiento y curación "
"Hay evidencia, reunida en los últimos 10 a 15 años, de que los niños con ASD pueden exhibir estrés oxidativo, un resultado de la respuesta al peligro celular", dijo Pat Levitt, PhD, Simms / Mann Chair en Neurogenética del Desarrollo en Children's HospitalLos Ángeles y WM Keck Provost Profesor de Neurogenética en la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California. "Esto puede afectar el funcionamiento de las neuronas y los circuitos. Por qué esto impondría problemas en ciertos circuitos que median comportamientos específicos, como la comunicación social, esno está claro, pero es por eso que es importante comprender cómo se combinan el riesgo genético y los factores ambientales para aumentar el riesgo de trastorno del espectro autista ".
Levitt no participó en el estudio.
Dramático, pero beneficio temporal
"Tuvimos cuatro hijos no verbales en el estudio", dijo Naviaux, "dos de 6 años y dos de 14 años. El de seis años y el de 14 años que recibieron suramina dijeronlas primeras oraciones de sus vidas aproximadamente una semana después de la infusión de suramina individual. Esto no sucedió en ninguno de los niños que recibieron el placebo ".
Además, dijo Naviaux, "durante el tiempo en que los niños tomaron suramina, el beneficio de todas sus terapias habituales y los programas de enriquecimiento aumentaron dramáticamente. Una vez que la suramina eliminó los obstáculos para el desarrollo, el beneficio de la terapia del habla, la terapia ocupacional, el análisis conductual aplicadoe incluso de jugar juegos con otros niños durante el recreo en la escuela se disparó. Suramin fue sinérgico con sus otras terapias ".
Naviaux y sus colegas no creen que la CDR sea la causa de los ASD, sino más bien un factor fundamental que se combina con otros factores, como la genética o las toxinas ambientales. Y la suramina, en esta etapa, no es la respuesta definitiva.
A diferencia del tratamiento para la enfermedad del sueño africana, que involucra múltiples dosis más altas de suramina durante un período de tiempo y con frecuencia resulta en una serie de efectos secundarios adversos que van desde náuseas y diarrea hasta presión arterial baja y problemas renales, los investigadores dijeron que el único,la baja dosis de suramina utilizada en el ensayo ASD no produjo efectos secundarios graves más allá de una erupción cutánea que pasa.
Pero el beneficio terapéutico de la suramina fue temporal: las mejoras en las funciones y comportamientos cognitivos de los niños tratados alcanzaron su punto máximo y luego se desvanecieron gradualmente después de varias semanas a medida que la dosis única de suramina desapareció.
La principal importancia de los hallazgos del ensayo, dijo Naviaux, es que señala un camino a seguir, que la suramina debe probarse en cohortes más grandes y más diversas de personas con TEA. Naviaux dijo que su investigación ha sido limitada por los costos; su laboratoriose apoya principalmente a través de la filantropía.
"Este trabajo es nuevo y este tipo de ensayo clínico es costoso", dijo. "No teníamos fondos suficientes para hacer un estudio más amplio. E incluso con los fondos que pudimos recaudar, tuvimos que ingresar $ 500,000 endeuda para completar el juicio "
Los ensayos más grandes y más largos incluirían múltiples dosis de suramina durante períodos de tiempo más largos, lo que permitiría a los investigadores determinar si las mejoras continúan o si aparecen efectos secundarios poco frecuentes cuando el número de participantes es mayor.
Si no es Suramin, tal vez algo así
Andrew W. Zimmerman, MD, profesor clínico de pediatría y neurología en el Centro Médico UMass Memorial que no participó en el ensayo de suramina pero está realizando una investigación similar, describió los resultados del estudio como "muy alentadores para el campo del autismo,no solo por los efectos positivos de la suramina para los niños que recibieron el medicamento, sino también por la confirmación de la importante 'respuesta al peligro celular'.
"Como señalan los autores, se han encontrado muchas variantes genéticas en ASD, pero pocas han dado lugar a tratamientos específicos. La CDR incluye una serie de vías metabólicas que pueden verse afectadas por una serie de mutaciones genéticas o por factores ambientales que tienenefectos epigenéticamente, más allá de los genes ".
La Administración de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado la suramina para ningún uso terapéutico en los Estados Unidos. No está disponible comercialmente. Naviaux señaló que los nuevos ensayos podrían demostrar que la suramina no es un tratamiento eficaz para los TEA. Sus beneficios pueden ser demasiado limitados a largo plazotérmino, dijo, o podría surgir un problema de seguridad inaceptable.
Pero "incluso si la suramina en sí misma no es el mejor fármaco antipurinérgico para el autismo, nuestros estudios han ayudado a abrir el camino para el desarrollo de nuevos fármacos antipurinérgicos que podrían ser aún mejores", dijo Naviaux. "Antes de nuestro trabajo, nadie sabía quelas anormalidades de señalización purinérgica fueron parte del autismo. Ahora lo hacemos, y se pueden desarrollar nuevos medicamentos de manera racional y sistemática ".
Levitt en USC estuvo de acuerdo: "El estudio piloto de suramina es demasiado pequeño para extraer conclusiones específicas sobre el tratamiento, pero no hay duda de que el estudio piloto informa resultados positivos para los cinco niños que recibieron el medicamento. Los resultados proporcionan unfundamento sólido para desarrollar un estudio más amplio que pueda investigar mejoras funcionales en niños en mayor profundidad ".
El costo financiero potencial del tratamiento de ASD con suramina aún no se puede determinar por varias razones, dijeron los autores del estudio. Primero, se requieren ensayos adicionales para determinar la dosis efectiva y la frecuencia para diferentes tipos de pacientes. La suramina se usa de manera muy diferente para el tratamientoenfermedad del sueño, pero el costo de un tratamiento de un mes es modesto: aproximadamente $ 27. Segundo, la edad del medicamento significa que, si se aprueba, es casi seguro que dará como resultado formulaciones genéricas más baratas, pero no hay forma depredecir cómo se desarrollaría eso en este momento.
John Rodakis, fundador y presidente de N of One: Autism Research Foundation, que proporcionó apoyo financiero para el estudio, dijo que a pesar de todas las advertencias necesarias y la necesidad de investigación adicional, los hallazgos son "un trabajo prometedor y esperanzador para uncomunidad de familias afectadas a las que se les ha dado muy pocas respuestas en medicina "
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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