La enfermedad de Alzheimer devasta trágicamente los cerebros, los recuerdos y, en última instancia, las personalidades de sus víctimas. Ahora, que afecta a 5 millones de estadounidenses, la enfermedad de Alzheimer es la sexta causa principal de muerte en los EE. UU., Y la cura para el Alzheimer sigue siendo difícil, ya que los eventos biológicos exactosque lo desencadenan aún se desconocen.
En un nuevo estudio publicado hoy, el neurocientífico de Arizona State University-Banner Health, Salvatore Oddo, y sus colegas del Instituto de Investigación de Genómica Traslacional de Phoenix TGen, así como de la Universidad de California, Irvine y Mount Sinai en Nueva York,han identificado una nueva forma en que las células cerebrales están destinadas a morir durante la enfermedad de Alzheimer.
El equipo de investigación ha encontrado la primera evidencia de que la activación de una vía biológica llamada necroptosis, que causa pérdida neuronal, está estrechamente relacionada con la gravedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo y la pérdida extrema de tejido y peso cerebral que son características distintivas avanzadas de la enfermedad.
"Anticipamos que nuestros hallazgos estimularán una nueva área de investigación de la enfermedad de Alzheimer centrada en detallar aún más el papel de la necroptosis y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas destinadas a bloquearla", dijo Oddo, autor principal de este estudio, y científico delASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center en el Biodesign Institute y profesor asociado en la Facultad de Ciencias de la Vida.
Los hallazgos aparecen en la edición avanzada en línea de Neurociencia de la naturaleza .
La necroptosis, que hace que las células exploten de adentro hacia afuera y mueran, es provocada por una tríada de proteínas. Se ha demostrado que juega un papel central en la esclerosis múltiple y la enfermedad de Lou Gehrig esclerosis lateral amiotrófica o ELA,y ahora por primera vez, también en la enfermedad de Alzheimer.
"No hay duda de que los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen menos neuronas", dijo Oddo. "El cerebro es mucho más pequeño y pesa menos; se encoge porque las neuronas están muriendo. Eso se ha sabido durante 100 años, pero hastaahora, el mecanismo no se entendió "
Enlaces con la enfermedad de Alzheimer
La necroptosis se identificó por primera vez como resultado de una inflamación, una enfermedad común en el Alzheimer.
Tres proteínas críticas están involucradas en el inicio de la necroptosis, conocidas como RIPK1, RIPK3 y MLKL. El estudio describe un evento clave en el proceso de necroptosis cuando RIPK1 y RIPK3 forman una estructura filamentosa conocida como necrosoma.
La formación del necrosoma parece acelerar el proceso de necroptosis. Activa MLKL, que afecta las mitocondrias de la célula, y finalmente conduce a la muerte celular.
Winnie Liang, profesora asistente de TGen, directora de Operaciones Científicas de TGen y directora del Centro de secuenciación colaborativa de TGen, dijo que MLKL ejecuta la necroptosis para finalmente causar la muerte celular.
"En este estudio, mostramos por primera vez que la necroptosis se activa en la enfermedad de Alzheimer, proporcionando un mecanismo plausible subyacente a la pérdida neuronal en este trastorno", dijo Liang, quien contribuyó a los análisis de expresión génica del estudio.
Para explorar la necroptosis, el equipo de investigación utilizó múltiples cohortes de muestras humanas obtenidas del Programa de Donación de Cerebro y Cuerpo en el Banner Sun Health Research Institute y el Banco de Cerebro del Centro Médico Mount Sinai VA.
Primero, midieron RIPK1, RIPK3 y MLKL en una región específica del cerebro que generalmente se ve afectada por la pérdida celular durante el avance de la enfermedad de Alzheimer, la circunvolución temporal. Los resultados mostraron que durante la necroptosis, estos marcadores aumentaron en los cerebrosde personas con enfermedad de Alzheimer.
Luego, identificaron la cascada molecular de la activación de la necroptosis, con RIPK1 activando RIPK3 al unirse con él. Este complejo de proteínas luego se une y activa MLKL. El análisis de ARNm y proteína reveló niveles elevados de RIPK1 y MLKL en los tejidos cerebrales postmortemde pacientes con Alzheimer en comparación con cerebros post mortem normales.
Además, también demostraron que la activación de la necroptosis se correlacionaba con la proteína tau. Curiosamente, la necroptosis no parecía estar relacionada con la otra característica fisiológica principal de la patología de Alzheimer, la placa beta-amiloide.
Motores de decadencia
Para evaluar la relación entre los niveles de proteína necroptótica y la salud cognitiva, el estudio revisó las puntuaciones de los pacientes cuyo tejido cerebral postmortem se evaluó para detectar necroptosis. Los resultados mostraron una asociación significativa entre RIPK1, MLKL y puntuaciones disminuidas en el Mini-Mental State Examination MMSE, una prueba ampliamente utilizada que mide la salud cognitiva.
Dada la relación establecida entre la necroptosis y la patología de Alzheimer, incluida la pérdida celular y el déficit cognitivo concomitante, el estudio buscó inhibir el proceso para estudiar los efectos dinámicos sobre la muerte celular y la pérdida de memoria.
Con tales experimentos no posibles en personas, el equipo demostró en un modelo de ratón de la enfermedad que reducir la activación de la vía de necroptosis reduce la pérdida celular y mejora el rendimiento en las tareas relacionadas con la memoria, ofreciendo una nueva esperanza para que la terapéutica humana detenga o reviertalos efectos del Alzheimer
Los resultados revelan que la inhibición de la activación de la necroptosis a través del bloqueo de RIPK1 previene la pérdida celular en ratones. De manera convincente, los ratones con activación inhibida de las vías de necroptosis tuvieron un rendimiento significativamente mejor en las pruebas de memoria espacial que implican la navegación a través de un laberinto de agua.
Nueva comprensión, nueva esperanza
El estudio abre una nueva ventana sobre la investigación de la enfermedad de Alzheimer y ofrece esperanza para las terapias dirigidas a la pérdida de células en el cerebro, un resultado inevitable y devastador de la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Oddo enfatiza que RIPK1, RIPK3 y MLKL se encuentran entre muchos objetivos farmacológicos potenciales, y otros probablemente seguirán a medida que los vínculos entre la necroptosis y el Alzheimer se aclaren. Si bien es probable que haya múltiples causas de la enfermedad, comprender más claramente todos los objetivos que desencadenan la enfermedadofrecen la mejor esperanza ya que se ha encontrado pérdida neuronal en personas más de una década antes de cualquier síntoma de demencia.
"Uno puede no estar de acuerdo sobre qué moléculas desencadenan la enfermedad de Alzheimer", dijo Oddo, "pero todos están de acuerdo en que el resultado final es la pérdida neuronal. Si puede evitarlo, puede tener un efecto beneficioso".
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Materiales proporcionados por Universidad Estatal de Arizona . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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