Durante casi 20 años, Tatyana Golovkina, PhD, microbióloga, genetista e inmunóloga de la Universidad de Chicago, ha estado trabajando en un problema particularmente espinoso: ¿por qué algunas personas y animales pueden defenderse de las infecciones virales persistentes mientras que otros pueden ''?t?
Los ratones de una cepa llamada I / LnJ son especialmente buenos en esto. Pueden controlar la infección con retrovirus de familias muy diferentes al producir anticuerpos específicos que recubren los virus y los vuelven inocuos.
Golovkina, profesora de microbiología, estaba interesada en lo que hace que estos ratones sean especiales, por lo que comenzó a buscar los genes responsables de su notable respuesta inmune. En un nuevo estudio publicado esta semana en la revista inmunidad , ella y sus colegas identifican este gen. También comenzaron a descubrir más pistas sobre cómo podría funcionar para controlar las respuestas inmunitarias antivirus.
Utilizando un proceso llamado clonación posicional, en el que los investigadores reducen progresivamente la ubicación de un gen en el cromosoma, lo identificaron dentro del locus del complejo mayor de histocompatibilidad MHC. El locus MHC es una región conocida del genoma involucradocon el sistema inmunitario, por lo que tiene sentido que el gen se encuentre allí, pero este fue un descubrimiento desconcertante.
"Fue un fastidio al principio porque hay toneladas de genes dentro del locus del MHC que controlan la respuesta inmune, no solo contra los virus, sino también muchos otros patógenos microbianos y trastornos no microbianos", dijo. "La mayoría de las veces".cuando las personas asignan un gen al MHC, se dan por vencidos y se detienen allí, suponiendo que el gen codifica para una de las dos moléculas principales de MHC, MHC clase I o MHC clase II ".
Pero con la ayuda de un bioquímico, Lisa Denzin de la Universidad de Rutgers, y una bióloga computacional, Aly Khan del Instituto Tecnológico de Toyota en Chicago, Golovkina y su equipo identificaron un gen llamado H2-Ob que permite esta resistencia. Junto con otrogen llamado H2-Oa, produce una molécula llamada H2-O en ratones y HLA-DO en humanos.
H2-O se conoce desde hace años como un regulador negativo de la respuesta inmune MHC de clase II, lo que significa que apaga la respuesta inmune. La mayoría de los investigadores pensaron que estaba allí para prevenir respuestas autoinmunes, que atacan los propios tejidos del cuerpo. Peroen este caso, ninguno de los ratones I / LnJ mostró signos de autoinmunidad, por lo que H2-O debe tener otro propósito.
Golovkina y su equipo descubrieron otra cosa interesante cuando cruzaron ratones I / LnJ que eran resistentes a las infecciones con los que eran más susceptibles. Los ratones F1 resultantes fueron susceptibles a la infección. Esto indicó que el gen I / LnJ H2-Ob erarecesivo; ambos padres tenían que tener una copia del gen mutado para transmitirlo a su descendencia, y el producto del gen debería ser una proteína no funcional.
"Eso fue realmente sorprendente", dijo Golovkina. "Casi todos los mecanismos resistentes a los patógenos descubiertos hasta ahora son dominantes, lo que significa que hay que ganar algo para resistir".
La respuesta del sistema inmunitario a un virus en ratones susceptibles dura de tres a cuatro semanas, luego la molécula H2-O le dice que se detenga. Pero los ratones I / LnJ, que responden vigorosamente a las infecciones, tienen una mutación en H2-Ob quelo hace inactivo. Entonces, después de que lanzan una respuesta inmune, nunca se apaga. Esto mantiene los retrovirus persistentes bajo control.
Golovkina plantea la hipótesis de que si bien dejar que la respuesta inmune continúe funcionando puede controlar las infecciones crónicas, como los retrovirus o las hepatitis B y C, otros patógenos como la tuberculosis pueden aprovechar una respuesta inmune persistente porque pueden acceder a ciertas células cuandoestán recubiertos con anticuerpos y los ratones I / LnJ son susceptibles a la TB y producen anticuerpos anti-TB.
En algún momento durante la evolución de estos genes, fue más ventajoso poder desactivar la respuesta inmune a algunas infecciones como los patógenos bacterianos intracelulares, pero tuvo el costo de no poder luchar contra otros por mucho tiempoinfecciones a largo plazo.
Ahora que su equipo ha identificado el gen subyacente a las respuestas anti-retrovirus y potencialmente anti-hepatitis B y C, Golovkina dice que se deben realizar más investigaciones para crear terapias genéticas para manipular la función de este gen, o desarrollar moléculas que puedan interferircon la función de H2-O para permitir la respuesta específica del virus en personas con infección crónica.
Hasta entonces, ella continuará trabajando en este problema, tal como lo ha hecho durante los últimos 20 años.
"Tengo una naturaleza muy persistente en la forma en que investigo", dijo. "Si creo sinceramente que hay una pregunta biológica muy interesante, nada me impedirá descubrirla".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Original escrito por Matt Wood. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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