Un equipo dirigido por científicos del St. Jude Children's Research Hospital y Mayo Clinic ha identificado un mecanismo biológico básico que mata las neuronas en la esclerosis lateral amiotrófica ELA y en un trastorno genético relacionado, la demencia frontotemporal FTD, que se encuentra en algunas ELApacientes. ALS se conoce popularmente como enfermedad de Lou Gehrig.
Los investigadores fueron dirigidos por J. Paul Taylor, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Biología Celular y Molecular de St. Jude y un investigador del Instituto Médico Howard Hughes; y Rosa Rademakers, Ph.D., de MayoClínica en Jacksonville, Florida. Los hallazgos aparecen hoy en la revista neurona .
La mutación que causa la enfermedad identificada es la primera de su tipo, dijo Taylor. A diferencia de otras enfermedades genéticas, la mutación no paraliza una enzima en una vía reguladora biológica. Por el contrario, la mutación produce una versión anormal de una proteína involucrada enUn proceso llamado separación de fases en las células.
La separación de fases es un mecanismo mediante el cual las proteínas se ensamblan en conjuntos organizados, llamados orgánulos sin membrana, necesarios para las funciones celulares ordenadas. Los investigadores encontraron que la mutación ALS / FTD produce una versión anormal de una proteína llamada TIA1 que es un bloque de construcciónde tales orgánulos. Como resultado, en ALS, las proteínas se acumulan y matan las neuronas que controlan los músculos. En FTD, la acumulación mata las neuronas en el cerebro. Los investigadores notaron que la separación de fase anormal también puede ser la base de la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente no existe un tratamiento efectivo para ALS / FTD. Sin embargo, los investigadores creen que su hallazgo ofrece una vía prometedora para desarrollar tratamientos para restaurar la capacidad de las neuronas de desmontar los orgánulos cuando su propósito celular ha finalizado.
La mutación TIA1 se descubrió cuando los científicos analizaron los genomas de una familia afectada con ALS / FTD. Al rastrear el efecto de la mutación en la estructura TIA1, los investigadores descubrieron que alteraba las propiedades de una "cola" altamente móvil de la proteínaEsta región de cola gobierna la capacidad de la proteína para agregarse con otras proteínas TIA1. Taylor y sus colegas identificaron previamente tales regiones proteicas no estructuradas, llamadas dominios similares a priones, como los bloques de construcción de ensamblajes celulares y como puntos críticos para mutaciones que causan enfermedades.
En otros estudios, los investigadores encontraron que las mutaciones de TIA1 ocurrían con frecuencia en pacientes con ELA. Los científicos también descubrieron que las personas que portaban la mutación tenían la enfermedad. Cuando los investigadores analizaron el tejido cerebral de pacientes con ELA fallecidos con las mutaciones, los científicos detectaron una acumulaciónde los orgánulos que contienen TIA1 llamados gránulos de estrés en las neuronas. Estos gránulos se forman cuando la célula experimenta tensiones como el calor, la exposición química y el envejecimiento. Para sobrevivir, la célula secuestra en el material genético de los gránulos que codifica las proteínas celulares que no son necesarias para la supervivencia.-procesos críticos.
Los gránulos también contenían una proteína llamada TDP-43, otro componente básico de los gránulos de estrés, cuya anormalidad se ha implicado en causar ELA. En estudios de probeta y experimentos con células, los investigadores encontraron que la mutación TIA1 hace que la proteína se conviertamás "pegajoso", retrasando el desmontaje normal de los gránulos de estrés, atrapando el TDP-43.
"Este documento proporciona la primera 'pistola humeante', que muestra que la mutación que causa la enfermedad cambia el comportamiento de transición de fase de las proteínas", dijo Taylor. "Y el cambio en el comportamiento de transición de fase cambia la biología de la célula".
En términos más generales, dijo, "Estos hallazgos son parte de un tema emergente de que existe un espectro completo de enfermedades que incluyen ELA y algunas formas de demencia y miopatía, que son causadas por alteraciones en el comportamiento de estas estructuras que perturbanorganizacion celular."
Los hallazgos ofrecen una vía muy prometedora para los primeros tratamientos efectivos para ALS / FTD, dijo Taylor. Los medicamentos actuales, que son solo mínimamente efectivos, buscan mejorar la función de las neuronas ya dañadas. Sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren la posibilidad detratamientos que evitarían el daño neuronal mediante la restauración del equilibrio saludable de la separación de fases en las células de las personas con mutaciones ALS / FTD.
"Sabemos que estas propiedades de los materiales están bajo una estricta regulación, por lo que tal vez no tengamos que atacar la mutación que causa la enfermedad en sí misma", dijo Taylor. "Quizás podamos restaurar el equilibrio apuntando a una gran cantidad de moléculas reguladorasen la célula. Ya existen enfoques terapéuticos en las pruebas de laboratorio que buscan hacer precisamente eso ".
En estudios posteriores, Taylor y sus colegas tratarán de comprender el proceso básico de transición de fase. También cartografiarán la maquinaria reguladora de los gránulos de estrés, para buscar posibles objetivos terapéuticos. También señaló que la misma patología básica de transición de fase puedetambién subyace a otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer, y está ayudando a los investigadores a aplicar el mismo enfoque de investigación que el ALS / FTD al Alzheimer.
Los primeros autores conjuntos del artículo son Ian Mackenzie de Vancouver Coastal Health y la Universidad de British Columbia; Alexandra Nicholson de Mayo Clinic Jacksonville; y Mohona Sarkar de St. Jude. Otros coautores de St. Jude fueron Jamshid Temirov, Hong Joo Kimy Tanja Mittag. Los coautores también fueron de Vancouver Coastal Health y University of British Colombia, Mayo Clinics, Simon Fraser University, University of Texas, Sunnybrook Health Sciences Center, Northwestern University, University of Toronto, University of Western Ontario, Drexel University, Thomas Jefferson University y University of Pittsburgh.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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