Determinar qué pacientes con cáncer son propensos a ser resistentes al tratamiento inicial es un gran esfuerzo de investigación de oncólogos y científicos de laboratorio. Ahora, determinar quién podría caer en esa categoría puede ser un poco más fácil para los médicos que atienden a personas con BRCA1 / 2 mutaciones. Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania encontraron una relación entre la genética de los tumores con la línea germinal BRCA1 / 2 mutaciones y si el tumor conserva la copia normal del BRCA1 / 2 gen y riesgo de resistencia primaria a una quimioterapia común que funciona destruyendo el ADN de las células cancerosas. El equipo publicó su estudio esta semana en Comunicaciones de la naturaleza .
Los investigadores estiman que el 5 por ciento de los cánceres de seno y el 20 por ciento de los cánceres de ovario son atribuibles a mutaciones en la línea germinal BRCA1 y BRCA2 , el enfoque del estudio actual. En general, 252,710 personas serán diagnosticadas con cáncer de seno este año y 40,610 morirán de la enfermedad, según el Instituto Nacional del Cáncer. Para el cáncer de ovario, el NCI proyecta 22,440 casos nuevos y 14,080 muertes.
Hay muchas razones por las que los pacientes pueden ser resistentes al tratamiento: el sistema inmunitario, el complejo paisaje de un tumor o los genes de un paciente pueden desempeñar un papel. Sin buscarlo explícitamente, el equipo de Penn encontró otro mecanismo de resistenciaa un tratamiento estándar para pacientes con cánceres asociados a BRCA. "Nuestra pregunta principal no tenía como objetivo evaluar la resistencia a la terapia, pero terminamos allí", dijo la autora principal Katherine Nathanson, MD, subdirectora del Centro de Cáncer Abramson, yDirector de Genética en el Centro Basser para BRCA.
Su grupo evaluó los perfiles genéticos de 160 cánceres de mama y de ovario asociados con mutaciones en la línea germinal BRCA1 y BRCA2, en el estudio más grande de estos tumores hasta la fecha. Estaban interesados en determinar qué tipos de cambios secundarios y adicionales ocurren en el primario BRCA1 / 2 cánceres asociados a la mutación de la línea germinal que podrían actuar en concierto con mutantes BRCA1 y BRCA2 para controlar los cánceres.
El equipo evaluó con qué frecuencia la versión no mutada del gen perdió su función en concierto con el original BRCA1 / 2 cánceres asociados a la mutación de la línea germinal. En términos oncológicos, este estado de doble impacto se denomina "pérdida de heterocigosidad" o LOH, para indicar que ambas versiones una heredada de la madre, una del padre del gen BRCA normal han sidoObstaculizado.
Históricamente, se había pensado que todos los tumores asociados con la línea germinal BRCA1 / 2 las mutaciones pierden la segunda versión del gen, o LOH. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que ese no era el caso en un porcentaje sorprendentemente grande de pacientes. Además, encontraron otras características genéticas y clínicas de pacientes cuyos tumores nose sometieron a LOH LOH-negativo fueron significativamente diferentes de los que se sometieron a LOH LOH-positivo.
Notablemente, evaluaron la supervivencia general de pacientes con tumores de ovario con y sin pérdida de heterocigosidad. El estado LOH negativo se asoció con una peor supervivencia general en pacientes con cáncer de ovario tratados con quimioterapia con platino, con una mediana de 39 meses, en comparación con 71meses en el grupo LOH positivo que recibió el mismo tratamiento.
Los investigadores creen que los pacientes con tumores LOH negativos aquellos con una copia de trabajo de BRCA1 o BRCA2 y la otra copia que porta la mutación de la línea germinal tenía células tumorales que aún podían reparar el daño del ADN inducido por la quimioterapia para sobrevivir.En contraste, los investigadores suponen que el grupo LOH-positivo con ambas copias de genes desactivadas respondió mejor a la misma terapia porque sus células tumorales murieron más fácilmente.
"Identificación del estado de LOH de BRCA1 / 2 los portadores pueden ser útiles para predecir quién podría estar en riesgo de resistencia primaria a los agentes que dañan el ADN, como el platino, lo que tiene implicaciones importantes para el tratamiento de pacientes con estas mutaciones ", dijo el primer autor del estudio, Kara N. Maxwell, MD,PhD, instructor de hematología / oncología. "Solo necesitamos determinar la LOH en la ubicación de un gen específico, que es más rentable que secuenciar el genoma completo de un paciente, por ejemplo, y es compatible con las pruebas estándar".
Al observar la genética individual de una persona y el tipo de cáncer, el equipo de Penn espera poder adaptar mejor la atención poco después de un diagnóstico inicial para mejorar la supervivencia. Nathanson supone que conocer el estado de LOH de una persona podría guiar las decisiones de tratamiento. Ella sugiere queEs probable que ciertos medicamentos que ya se encuentran en el arsenal de tratamiento del cáncer de hoy funcionen para los pacientes que están en riesgo de resistencia debido a su genética LOH; sin embargo, es una cuestión de elegir el correcto.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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