Los investigadores de la Universidad de Vanderbilt han aliviado los síntomas del síndrome de Rett en un modelo de ratón con una pequeña molécula que funciona como el regulador de intensidad de un circuito eléctrico.
Este es el segundo compuesto desarrollado por el Vanderbilt Center for Neuroscience Drug Discovery VCNDD que alivia los síntomas asociados al síndrome de Rett en ratones.
Los últimos hallazgos, publicados la semana pasada en la revista Medicina traslacional científica , proporcione más evidencia de que algún día puede ser posible desarrollar un medicamento para tratar el raro trastorno del neurodesarrollo, que ocurre predominantemente en mujeres.
Se necesitan más estudios antes de que este enfoque pueda probarse en pacientes, pero el trabajo con animales de otros grupos sugiere que los síntomas del síndrome de Rett pueden ser reversibles, dijo la autora principal, Colleen Niswender, Ph.D., profesora asociada de farmacología y directora de VCNDD deFarmacología molecular.
"Este trabajo es emocionante porque muestra otro posible camino a seguir en el tratamiento del síndrome de Rett", dijo Steve Kaminsky, Ph.D., director científico de Rettsyndrome.org , que ha respaldado la investigación. "Tengo la esperanza de que este trabajo pueda pasar rápidamente a compuestos que se puedan utilizar en la clínica".
Los pacientes con síndrome de Rett exhiben una constelación de síntomas, que incluyen déficits de comunicación verbal y no verbal, dificultad para caminar, regresión progresiva del desarrollo, convulsiones, apneas y discapacidad intelectual. El síntoma distintivo son los movimientos repetitivos de las manos, como retorcerse, lavarse, aplaudir o golpear.
La mayoría de los casos de síndrome de Rett ocurren espontáneamente por mutaciones aleatorias en el gen MECP2, lo que da como resultado interrupciones en la neurotransmisión, incluidas señales mediadas por el transmisor excitador glutamato.
Los investigadores usaron un modelo de ratón en el que MECP2 fue "eliminado", lo que resultó en síntomas similares al síndrome de Rett. La expresión del receptor metabotrópico de glutamato 7 mGlu7, que es importante para transmitir señales nerviosas en el cerebro, se redujo enáreas del cerebro de estos ratones.
El grupo de Vanderbilt también ha encontrado niveles reducidos de expresión de mGlu7 en muestras de autopsias de los cerebros de pacientes con síndrome de Rett, lo que sugiere que el trabajo con animales puede traducirse en la población clínica, dijo el primer autor Rocco Gogliotti, Ph.D., instructor de investigación enel Departamento de Farmacología.
El estudio actual probó un compuesto desarrollado en el VCNDD, llamado modulador alostérico positivo, que "aumenta" la activación del receptor mGlu7 cuando el receptor se une al glutamato.
En el modelo de ratón, el compuesto corrigió un déficit en la transmisión neuronal en una parte del cerebro que es importante para el aprendizaje y la memoria. Mejoró el rendimiento de los ratones en diversas tareas de aprendizaje y memoria.
Una sola dosis del compuesto también revirtió las apneas o episodios en los que los ratones dejaron de respirar. Las apneas son un rasgo característico del síndrome de Rett.
Si bien el compuesto no es algo que se pueda probar en humanos, "es un primer paso realmente importante para demostrar que en realidad podemos mejorar los mismos síntomas asociados con la función del receptor en condiciones normales", dijo Gogliotti. "Eso proporciona una basesobre el que podemos construir ".
El año pasado, los investigadores informaron sobre un compuesto que aumentó la actividad de un receptor relacionado pero diferente, mGlu5, que también alivió los síndromes similares al síndrome de Rett en un modelo de ratón.
Los trastornos del neurodesarrollo como el síndrome de Rett son complejos. "Creemos que mGlu7 es solo una pieza del rompecabezas", dijo Gogliotti, "y mGlu5 puede ser otra pieza del rompecabezas. Pero es un rompecabezas muy grande".
La investigación sobre el síndrome de Rett comenzó en el VCNDD hace seis años con el apoyo de una subvención piloto de $ 100,000 de Rettsyndrome.org . Autism Speaks, otra organización de defensa, y el Instituto Nacional de Salud Mental NIMH contribuyeron con fondos adicionales para los proyectos del síndrome de Rett en el VCNDD.
Este verano, el centro recibió dos subvenciones más, una del NIMH para desarrollar nuevos moduladores alostéricos positivos para mGlu7 y otra de los Programas de Investigación Médica Dirigidos por el Congreso del Departamento de Defensa de EE. UU. Para realizar más estudios centrados en la investigación del síndrome de Rett relacionado con mGlu7.total de $ 3 millones durante tres años.
"Ahora estamos en posición de hacer algún movimiento aquí en el desarrollo de algunos compuestos realmente buenos ... y continuar validando que mGlu7 es el objetivo del síndrome de Rett", dijo Niswender.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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