Un avance de investigación codirigido por Kumar Alagramam, PhD de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve puede detener la progresión de la pérdida auditiva y conducir a una preservación significativa de la audición en personas con síndrome de Usher tipo III, una forma de pérdida auditiva hereditaria vinculadaa defectos en las células sensoriales del "cabello" en el oído interno. El USH3 es causado por una mutación en el gen clarin-1.
La aparición de déficits sensoriales en USH3, que también puede provocar pérdida de visión, generalmente se nota en la infancia y se encuentra principalmente en personas de origen finlandés y ascendencia judía Ashkenazi.
En un nuevo estudio publicado en Informes científicos , Alagramam, que es profesor asociado de otorrinolaringología, genética y ciencias genómicas y neurociencias en la Facultad de Medicina de CWRU, y Lawrence Lustig, MD, presidente del Departamento de Otorrinolaringología - Cirugía de Cabeza y Cuello en el Centro Médico de la Universidad de Columbia,descubrió que la pérdida de audición se puede reducir en un modelo de ratón para la pérdida de audición en USH3 a través de la terapia génica. En la terapia génica, los genes normales se trasplantan a las células en lugar de fallas o fallas para reparar los trastornos genéticos.
El gen clarin-1 proporciona información para producir CLRN1, una proteína que se encuentra en las células ciliadas, que ayuda a transmitir señales de sonido al cerebro. "Pienso en las células ciliadas como minicrófonos cuidadosamente organizados en el oído interno que son sensibles a diferentesfrecuencias de sonido que ingresan al oído ", dijo Alagramam. El trabajo previo del laboratorio de Alagramam demostró que clarin-1 es esencial para mantener la integridad estructural de las células ciliadas.
"Hay varios 'primeros' en nuestro artículo", dijo Alagramam. "Esta es la primera vez que los investigadores han podido imitar con éxito en cualquier animal la pérdida auditiva progresiva observada en pacientes con USH3 con una mutación incapacitante en el clarin-1gen ". Investigaciones anteriores mostraron que ya había deterioro en las células ciliadas de ratones con USH3 dos o tres días después del nacimiento, lo que explicaba por qué la realización de la terapia génica tan temprano, incluso antes de que el oído se hubiera desarrollado completamente, ya era una causa perdida.impidió el tratamiento de las células antes del inicio de los síntomas.
Buscando abordar este problema, los autores suponían que inducir una pérdida auditiva gradual en ratones sería paralela a la progresión de la pérdida auditiva en humanos con USH3, allanando el camino para investigar terapias para un eventual beneficio humano. Como se informó en el nuevo estudio, los investigadorespudieron posponer el inicio de la pérdida auditiva y la degeneración asociada de las células ciliadas en aproximadamente un mes, proporcionando suficiente tiempo para inyectar copias normales del gen Clarin-1 en el oído antes del inicio de la pérdida auditiva para ver si el tratamiento fue efectivo.
En segundo lugar, esta es la primera investigación que demuestra que la pérdida de células ciliadas y audición puede reducirse en ratones USH3 mediante la terapia génica clarin-1. Los ratones normales pueden escuchar 30 decibelios, justo por encima de un susurro humano. Pero a la edad de80-90 días, los ratones USH3 no tratados en el estudio no podían escuchar 100 decibelios, como estar de pie al lado de una moto de nieve o en una carpintería ocupada y no escuchar nada ". Descubrimos que la terapia génica bloqueó la pérdida auditiva progresiva y mejoró la audiciónen ratones tratados en casi cuatro órdenes de magnitud en comparación con los controles de hermanos no tratados ", dijo Alagramam." Los ratones tratados podían escuchar a 45 decibelios hasta aproximadamente los cinco meses de edad, cuando concluimos nuestro estudio. Esta es una preservación significativa de la audición y podría dramáticamentecambia la vida de los niños y adultos con discapacidad auditiva desde entonces, mientras que la edad de inicio de USH3 en las personas generalmente es de tres a diez años, la pérdida de audición en USH3 puede aparecer hasta los 30 años ".
En un tercer "primero", Alagramam y sus colegas revelaron la importancia potencial de las regiones no traducidas de genes en la terapia génica. Mostraron que tanto las regiones codificadas como las no traducidas del gen Clarin-1 son críticas para una terapia génica efectiva.Las regiones son porciones del gen que se traducen en aminoácidos. Las regiones no traducidas, que alguna vez se consideraron como restos de basura evolutivamente inútiles, ahora se sabe que son vitales para muchos de los aspectos reguladores de los genes.
"Este es un hallazgo importante que ayudará a los futuros investigadores, y eventualmente a los médicos, a maximizar la efectividad de la terapia génica para reducir los déficits sensoriales asociados con el síndrome USH3 y, tal vez, en otros trastornos relacionados con defectos en genes individuales", dijo Alagramam"Nuestros hallazgos, combinados con la realización de historias familiares detalladas y, cuando sea apropiado, un diagnóstico genético temprano, eventualmente podrían permitir a los médicos reemplazar el gen defectuoso Clarin-1 antes de que los pacientes comiencen a perder la audición. Si bien hay mucho trabajo por hacer antes de nuestrael enfoque puede ser probado en humanos, es razonable proyectar que la preservación de la audición y la prevención de la sordera en humanos con síndrome USH3 podría convertirse en realidad en los próximos diez años ".
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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