Las fibrillas amiloides son infames por el papel que desempeñan en las enfermedades neurológicas graves en los humanos, como el Parkinson o el Alzheimer. Un desencadenante de la enfermedad de Alzheimer es el plegamiento y la agregación de proteínas como la tau y la ABeta. Esto provoca la formación de pequeñas fibrillas queluego se acumulan en el cerebro. Los especialistas se refieren a estas fibras como fibrillas amiloides.
Raffaele Mezzenga, profesor de alimentos y materiales blandos en ETH Zurich, ha pasado mucho tiempo estudiando las fibrillas amiloides, que sintetiza en el laboratorio a partir de precursores no tóxicos y comestibles, como el componente de proteína de suero beta-lactoglobulina.esto al calentar las proteínas en ácido para degradar la estructura original; las proteínas se "desnaturalizan" y se vuelven fibrosas. Varias cadenas individuales se congregan y se retuercen en una hélice para formar las fibrillas amiloides maduras en el laboratorio.
Durante el proceso, las proteínas del suero no solo pierden su estructura original, sino también su funcionalidad. En el caso de los precursores de proteínas alimentarias no tóxicas, se crean nuevas funcionalidades, que son el núcleo de un intenso programa de investigación en el grupode Mezzenga.
Transformación de una fibrilla amiloide
Un equipo internacional de expertos en amiloide liderado por Mezzenga ha hecho un descubrimiento fundamental con fibrillas amiloides generadas por fragmentos de proteínas de origen animal, humano y relacionado con enfermedades, fabricadas sintéticamente en el laboratorio. El descubrimiento acaba de ser publicado en Comunicaciones de la naturaleza .
Bajo ciertas circunstancias, las fibrillas pueden transformarse en una estructura de proteína que nunca antes se había observado in vivo y rara vez se ha observado en estudios in vitro: un cristal amiloide. Los científicos resuelven por primera vez el mecanismo físico por el cual estola transición se lleva a cabo: esto implica desenrollar la fibrilla para formar cristales de amiloide alargados, parecidos a un fósforo, sin la necesidad de desplegar y replegar la proteína; es decir, simplemente eliminando la energía de torsión asociada con las fibrillas amiloides retorcidas.
En el pasado, los investigadores solo habían observado este fenómeno en el tubo de ensayo, pero sin ser realmente capaces de identificar los mecanismos que conducen de una estructura a otra; los cristales de amiloide, sin embargo, nunca antes se habían encontrado en las células vivas.
Por lo tanto, para el equipo de investigación, es difícil decir por el momento qué implicaciones tendrá el descubrimiento en el campo de las enfermedades relacionadas con los amiloides. Sin embargo, Mezzenga ya está seguro de que los resultados son significativos para el plegamiento de proteínas y la formaciónde las fibrillas amiloides: "Nuestros resultados arrojan nueva luz sobre la autoorganización de las proteínas que tienden a formar amiloides y sobre el estado más estable de las proteínas en general".
Nick Reynolds, investigador científico de la Universidad Tecnológica de Swinburne, cree además que este trabajo tendrá importantes implicaciones para comprender los mecanismos por los cuales las proteínas amiloides se pliegan y agregan incorrectamente en las enfermedades neurodegenerativas, lo que finalmente conduce a la identificación de nuevas rutas potenciales para el diagnóstico temprano ytratamiento de estas condiciones socioeconómicamente devastadoras.
La forma más estable de proteína
De hecho, una vez que se han formado, es probable que los cristales sean la forma más estable posible de una proteína. Esto se debe al hecho de que tienen un nivel muy bajo de energía interna. En términos del paisaje energético, los cristales de amiloidese encuentran en el valle más profundo en comparación con otras formas de proteínas, incluso más bajas que las fibrillas amiloides, que anteriormente se pensaba que eran la forma de proteína más estable y de menor energía.
Los investigadores han determinado estadística y experimentalmente que la energía se libera cuando una fibrilla amiloide se transforma en un cristal amiloide. "Nuestro descubrimiento significa que el panorama energético del plegamiento de proteínas ahora debe ser revisado", dice Mezzenga.
Raramente encontrado en la naturaleza
Sin embargo, la situación es paradójica desde una perspectiva de física estadística, Mezzenga continúa: "Si el cristal amiloide representa el estado de energía más bajo posible de una forma de proteína, entonces la mayoría de las proteínas tendrían que pasar a esta estructura tarde o temprano". Esto se debea un principio bien establecido de termodinámica estadística que establece que en un sistema con muchos grados de libertad, el estado de energía más baja es el más probable y, por lo tanto, el que se observa con mayor frecuencia. Lo mismo debería ser cierto para las proteínas, por lo que esSorprende que nunca se hayan encontrado cristales de amiloide en sistemas naturales como las células, dice Mezzenga.
Mezzenga ve la explicación de esto en el hecho de que las células contienen proteínas especiales chaperonas que ayudan a las proteínas a plegarse correctamente. Este es un proceso intensivo en energía. Sin embargo, en el tubo de ensayo, donde los investigadores han logrado producir cristales de amiloide directamentede los precursores de fibrillas amiloides, estas enzimas no estaban presentes. "El plegamiento de proteínas en los sistemas vivos es, después de todo, mucho más complejo que en el tubo de ensayo", dice Mezzenga.
Los comportamientos fundamentales de las fibrillas amiloides aún no se comprenden del todo y son algo controvertidos. Mezzenga espera que su trabajo ayude a mejorar la comprensión de cómo se comportan las proteínas con tendencia a formar amiloides y cuál es la evolución natural de las conformaciones de proteínas plegadas en general.
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Materiales proporcionado por ETH Zúrich . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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