Los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer contienen enredos característicos dentro de las neuronas. Estos enredos se forman cuando una proteína llamada Tau se agrega a fibrillas retorcidas. Como resultado, los sistemas de transporte de las neuronas se desintegran, los nutrientes esenciales no pueden moverse, y ellas células comienzan a morir, afectando las funciones del cerebro y dando lugar a los síntomas de la enfermedad.
Dado su papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer, la proteína Tau ha sido ampliamente investigada. Con varios ensayos clínicos de terapias dirigidas a los amiloides que han fallado recientemente, Tau se ha convertido en uno de los objetivos terapéuticos más buscados activamente para la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, las preguntas aúnRespecto a cómo Tau se propaga en el cerebro y mata las neuronas, se ha demostrado que la membrana celular desempeña un papel en la regulación de las propiedades de agregación de Tau y las funciones fisiológicas, pero aún no entendemos cómo la interacción entre Tau y las membranas lipídicas puede conducir a la pérdida.de neuronas observadas en la enfermedad de Alzheimer.
Ahora, el laboratorio de Hilal Lashuel en EPFL, en colaboración con el laboratorio de Thomas Walz en la Universidad Rockefeller, descubrió que las proteínas Tau individuales interactúan e interrumpen la membrana celular de las neuronas. Esta interrupción da lugar a complejos altamente estables formados porde varias proteínas Tau, así como moléculas de grasa fosfolípidos de la membrana.
Estudios posteriores mostraron que los complejos de proteína / fosfolípido son captados más fácilmente por las neuronas en comparación con la forma fibrilar de la proteína, e inducen toxicidad en las neuronas primarias del hipocampo in vitro. El hipocampo es donde se procesa la memoria y la pérdida deLas neuronas del hipocampo son un síntoma clásico de la enfermedad de Alzheimer. Los complejos eran detectables con un anticuerpo MC-1 que se usa como estándar para detectar las conformaciones patológicas de Tau, lo que significa que comparten algunas características de la forma patológica de la proteína.
"Nuestro objetivo era identificar la secuencia y los factores estructurales que impulsan la interacción de Tau con las membranas y la formación de estos complejos para que podamos desarrollar estrategias para interferir con su formación y bloquear su toxicidad", dice Nadine Ait Bouziad, estudiante de doctoradoquien dirigió el estudio.
En colaboración con el profesor David Eliezer de la Facultad de Ciencias Médicas Weill Cornell en Nueva York, los investigadores utilizaron la Resonancia Magnética Nuclear RMN para obtener información sobre la estructura de Tau en el núcleo de los complejos. Esto reveló que los núcleos están hechosde dos péptidos pequeños, cada uno de solo seis aminoácidos de largo. Estos péptidos se llaman PHF6 * y PHF6, y juegan un papel importante en la agregación y ensamblaje de Tau en fibrillas. Su presencia conecta los complejos de proteínas / fosfolípidos con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Basándose en sus hallazgos, los investigadores pudieron producir proteína Tau mutante. Las mutaciones introducidas interrumpieron la capacidad de Tau de interactuar con las membranas celulares, pero lo hicieron sin interferir con su capacidad de formar fibrillas. La idea detrás de esto es que tales mutantes puedense utilizaría para desacoplar estos dos procesos, lo que permitiría a los investigadores investigar el efecto que estas interacciones de membrana tienen en la función, agregación y toxicidad de Tau en cultivos de neuronas primarias. Este sería un primer paso para obtener una imagen más clara de cómo se enreda Taucomienzan a formarse, lo que sería crítico si queremos desarrollar terapias eficientes para contrarrestar su toxicidad.
"Nuestros hallazgos apuntan hacia una nueva forma de complejos de proteína / fosfolípidos Tau que podrían ser parte de un mecanismo dependiente de la membrana que regula la estructura Tau, la oligomerización, la toxicidad y posiblemente su tráfico normal y aberrante entre y dentro de las neuronas", dice HilalLashuel: "Al desarrollar herramientas que nos permitan detectar, alterar y / o atacar estos complejos, esperamos identificar nuevas estrategias para inhibir la agregación de Tau, la toxicidad y la propagación de patologías en el cerebro de Alzheimer".
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Materiales proporcionados por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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