Con nuevos hallazgos, los científicos pueden estar preparados para romper un largo punto muerto en la investigación sobre la enfermedad de Huntington, un trastorno hereditario fatal para el que actualmente no hay tratamiento.
Uno de cada 10,000 estadounidenses padece la enfermedad, y la mayoría comienza a mostrar síntomas en la mediana edad a medida que desarrollan movimientos espasmódicos, y a medida que estos pacientes pierden cada vez más neuronas cerebrales, se deslizan a la demencia. Pero la nueva investigación sugiere que estos síntomas puedenser una manifestación tardía de una enfermedad que se origina mucho antes, en los primeros pasos del desarrollo embrionario.
Un equipo en Rockefeller dirigido por Ali Brivanlou, profesor de Robert y Harriet Heilbrunn, desarrolló un sistema para modelar Huntington en células madre embrionarias humanas por primera vez. En un informe publicado en Desarrollo , describen anormalidades tempranas en la apariencia de las neuronas de Huntington y cómo estas células forman estructuras más grandes que no se habían asociado previamente con la enfermedad.
"Nuestra investigación respalda la idea de que el primer dominó es empujado poco después de la fertilización", dice Brivanlou, "y eso tiene consecuencias en el futuro. El dominó final cae décadas después del nacimiento, cuando los síntomas son observables".
Los hallazgos tienen implicaciones sobre la mejor manera de abordar el tratamiento del trastorno y, en última instancia, podrían conducir a terapias efectivas.
Una nueva herramienta
Huntington es una de las pocas enfermedades con un culpable genético directo: el cien por ciento de las personas con una forma mutada del gen Huntingtin HTT desarrollan la enfermedad. La mutación toma la forma de ADN adicional y hace que el gen produzcauna proteína más larga de lo normal. El ADN en sí mismo aparece en forma de una secuencia repetitiva, y cuantas más repeticiones haya, antes se desarrollará la enfermedad.
La investigación sobre Huntington hasta ahora se ha basado en gran medida en modelos animales de la enfermedad, y ha dejado muchas preguntas clave sin respuesta. Por ejemplo, los científicos no han podido resolver qué función cumple normalmente el gen HTT o cómo su mutación crea problemas enel cerebro.
Sospechando que la enfermedad funciona de manera diferente en humanos, cuyos cerebros son mucho más grandes y complejos que los de animales de laboratorio, Brivanlou, junto con los asociados de investigación Albert Ruzo y Gist Croft, desarrollaron un sistema humano basado en células para su investigación. Usaronla tecnología de edición de genes CRISPR para diseñar una serie de líneas de células madre embrionarias humanas, que eran idénticas aparte de la cantidad de repeticiones de ADN que ocurrieron en los extremos de sus genes HTT.
"Comenzamos a ver cosas que eran completamente inesperadas", dice Brivanlou. "En las líneas celulares con HTT mutado, vimos células gigantes. Parecía una jungla de desorganización".
Cuando las células se dividen, típicamente cada una retiene un núcleo. Sin embargo, algunas de estas células ampliadas y mutadas alardearon hasta 12 núcleos, lo que sugiere que la neurogénesis, o la generación de nuevas neuronas, se vio afectada. La interrupción fue directamente proporcional a cómomuchas repeticiones estuvieron presentes en la mutación: cuantas más repeticiones hubo, más neuronas multinucleadas aparecieron.
"Nuestro trabajo se suma a la evidencia de que hay un aspecto del desarrollo no reconocido en la patología", dice Brivanlou. "Huntington puede no ser solo una enfermedad neurodegenerativa, sino también una enfermedad del desarrollo neurológico".
¿Tóxico o esencial?
Los tratamientos para Huntington se han centrado típicamente en bloquear la actividad de la proteína HTT mutante, suponiendo que la forma alterada de la proteína era más activa de lo normal y, por lo tanto, tóxica para las neuronas. Sin embargo, el trabajo de Brivanlou muestra que la interrupción cerebral puedeen realidad se debe a la falta de actividad de la proteína HTT.
Para probar su función, los investigadores crearon líneas celulares que carecían por completo de la proteína HTT. Estas células resultaron ser muy similares a las de la patología de Huntington, corroborando la idea de que la falta de la proteína, no un exceso de ella,- está conduciendo la enfermedad.
Los hallazgos son significativos, señala Brivanlou, ya que indican que los tratamientos existentes que fueron diseñados para bloquear la actividad HTT en realidad pueden hacer más daño que bien.
"Deberíamos repensar nuestro enfoque para tratar Huntington", dice. "Tanto el papel de la proteína HTT como el momento del tratamiento deben reconsiderarse; para cuando un paciente muestre síntomas, puede ser demasiado tarde para medicarse"Necesitamos volver a los primeros eventos que desencadenan la reacción en cadena que finalmente resulta en enfermedad para que podamos enfocar las nuevas terapias en la causa, no en las consecuencias".
Los investigadores esperan que sus nuevas líneas celulares sean un recurso útil para estudiar más a fondo las complejidades celulares y moleculares de Huntington, y sugieren que pueden proporcionar un modelo para examinar otras enfermedades del cerebro que son específicas de los humanos.
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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