Un estudio realizado por investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber ha iluminado un mecanismo específico por el cual los cánceres de seno con receptor de estrógeno positivo ER + pueden volverse resistentes a las terapias estándar y a las metástasis.
Los científicos dicen que el mecanismo explica por qué los cánceres de mama con mutaciones en el gen ER, el objetivo de medicamentos como los inhibidores de la aromatasa y el tamoxifeno, se vuelven resistentes a estas terapias y son propensos a convertirse en metastásicos.El cáncer de mama positivo es una causa común de mortalidad por cáncer de mama y una gran necesidad insatisfecha.
Myles Brown, MD, director del Centro de Epigenética del Cáncer Funcional en Dana-Farber, y Rinath Jeselsohn, MD, del Centro Susan F. Smith para Cánceres de la Mujer de Dana-Farber, lideraron un equipo de investigación que informó los hallazgos en célula cancerosa .
La mayoría de las mujeres con cáncer de seno tienen tumores que son alimentados por la hormona estrógeno. La mayoría son tratados con terapias que previenen la producción de estrógeno o bloquean el receptor de estrógeno en las células cancerosas para evitar la unión del estrógeno, con el objetivo de matar de hambre al tumorestrógeno e interrupción del crecimiento del cáncer.
Tales terapias endocrinas, incluidos el tamoxifeno y los fármacos inhibidores de la aromatasa, pueden prevenir la recurrencia del cáncer de mama temprano y pueden retrasar la progresión de la enfermedad metastásica. Sin embargo, en aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico con ER positivo, tratamiento con endocrinaLas terapias conducen a la aparición de células tumorales que crecen incluso en ausencia de la hormona estrógeno, lo que resulta en una enfermedad resistente al tratamiento que a menudo es incurable.
Al estudiar las causas moleculares de la resistencia a las terapias endocrinas, los científicos encontraron mutaciones de ADN en el gen del receptor de estrógenos en un número sustancial de pacientes con cáncer de mama con ER positivo. En 2013, Jeselsohn y sus colegas informaron haber encontrado mutaciones de ER en los tumores de las mujerescon cáncer de seno metastásico con ER positivo. Luego, los científicos crearon modelos de laboratorio de cáncer de seno para investigar cómo las mutaciones que estiman que ocurren en aproximadamente un tercio de las mujeres con cáncer de seno metastásico con ER positivo causan resistencia al tratamiento. En estos experimentos encontraronque las mutaciones causaron que los tumores fueran resistentes a los medicamentos tamoxifeno y fulvestrant otro bloqueador de estrógenos y a la privación de estrógenos.
Sin embargo, en el nuevo informe, los científicos de Dana-Farber revelaron otro efecto previamente desconocido de tres de las mutaciones en el gen ER. Es decir, las mutaciones no solo causan resistencia al bloqueo de estrógenos, sino que también activan los genes que impulsantumores de mama para metastatizar a otros órganos. Este tipo de acción adicional inesperada de un gen mutado se denomina "neomórfico".
"Eso nos dice que a pesar de que las terapias farmacológicas seleccionan tumores que pueden crecer sin estrógenos, las mutaciones también confieren una ventaja metastásica al tumor", explica Brown.
Luego, los investigadores utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 para iniciar una búsqueda para identificar qué genes son esenciales en las células con las mutaciones ER. Entre los genes esenciales que encontraron, CDK7 fue de particular interés porque era un posible objetivo farmacológico.De hecho, el colega de Dana-Farber, Nathanael Gray, PhD, y su equipo habían desarrollado previamente un inhibidor experimental de CDK7 llamado THZ1.Las pruebas en cultivo celular y en modelos animales con tumores de mama trasplantados mostraron que la combinación de THZ1 y el bloqueador endocrino fulvestrant ralentizó el crecimientode tumores más fuertemente que cualquiera de los agentes solos.
"Estos resultados respaldan el potencial de esta combinación como estrategia terapéutica para superar la resistencia endocrina causada por los mutantes ER", dicen los autores del informe.
Jeselsohn dijo que se están desarrollando inhibidores clínicos de CDK7 y que "esperamos probar estos medicamentos y desarrollar un ensayo clínico para pacientes con cáncer de mama metastásico con ER positivo".
La investigación fue respaldada por las subvenciones K08CA191058-03 y P01CA080111 de los Institutos Nacionales de Salud, el Programa Claudia Adams Barr para la Investigación Innovadora del Cáncer, un Premio de Desarrollo de Carrera de NIH Breast Cancer SPORE y una Subvención de Liderazgo Susan Komen.
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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