La esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, causa parálisis respiratoria letal dentro de varios años después del diagnóstico. No existen tratamientos efectivos para retrasar o detener esta enfermedad devastadora. Los modelos de ratón de ALS reproducen las características de la enfermedad,incluyendo una pérdida de conexiones nervio-músculo, llamadas sinapsis neuromusculares, y una pérdida posterior de células nerviosas que se conectan al músculo, llamadas neuronas motoras.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la NYU identifica una nueva estrategia de tratamiento que preservó las sinapsis neuromusculares en un modelo de ratón con ELA agresiva. Publicado el 20 de febrero en la revista eLife , el estudio encontró que la pérdida de tales sinapsis se redujo en ratones ALS inyectados con anticuerpos que estimulan una molécula en el músculo que mantiene los nervios unidos al músculo.
Al aumentar la acción de una proteína llamada MuSK, el nuevo enfoque desaceleró la pérdida de sinapsis neuromusculares, extendió temporalmente la supervivencia de las neuronas motoras y extendió la vida útil de los ratones con ELA.
"Nuestros hallazgos revelan una nueva estrategia terapéutica para la ELA que protege una vía esencial para mantener conectados los nervios y los músculos", dice Steven Burden, PhD, profesor en el Instituto Skirball de Medicina Biomolecular y en el Departamento de Neurociencia y Fisiología,en la NYU School of Medicine.
"Existen pocos tratamientos para la ELA, y los dos medicamentos aprobados por la FDA extienden la supervivencia por solo unos pocos meses en un subconjunto de pacientes", dice Burden. "Creemos que nuestro enfoque, sobre todo en combinación con otros medicamentos, puedeextender la calidad de vida durante las primeras fases de esta enfermedad "
Detalles del estudio
Los resultados se basan en la capacidad de las neuronas para transmitirse mensajes entre sí u otros objetivos, incluido el músculo esquelético, en uniones especializadas. Las neuronas motoras se conectan al músculo esquelético en las sinapsis neuromusculares, y el desmantelamiento de estas sinapsis es una señal tempranade la enfermedad en la ELA. Aunque se sabe que este desmantelamiento es la causa principal de la parálisis de la ELA, la mayoría de los tratamientos experimentales han tratado de detener la muerte de las neuronas motoras, lo que ocurre más adelante en el curso de la enfermedad, dicen los investigadores.
El nuevo enfoque se centra en MuSK, un receptor de tirosina quinasa en la superficie de la célula muscular. Una vez estimulado por una señal proporcionada por el nervio, MuSK proporciona instrucciones para construir la sinapsis neuromuscular, incluida la unión de las terminaciones nerviosas motoras al músculo.
Para probar si el aumento de la unión entre el nervio y el músculo podría mantener las sinapsis conectadas cuando de otro modo serían desmanteladas en ratones con ELA, los investigadores utilizaron un anticuerpo que estimula MuSK para aumentar la señalización de músculo a nervio. Una dosis única de un anticuerpo estimulante de MuSK, introducido en ratones con ELA después del inicio de la enfermedad, aumentó el número de sinapsis neuromusculares totalmente inervadas 2.6 veces.
La dosificación crónica con el anticuerpo estimulante condujo a un aumento sostenido en el número de sinapsis neuromusculares durante dos meses, y mejoró la función del músculo del diafragma, que es crítico para la respiración. Los ratones ALS no tratados sobreviven durante aproximadamente cinco meses, y el estimulador MuSKanticuerpo prolongó su supervivencia en aproximadamente una semana.
"La estrategia terapéutica descrita aquí apunta a un mecanismo de enfermedad, a saber, la pérdida de sinapsis neuromusculares, que es común a las formas familiares y esporádicas de ELA; y se basa en un formato de anticuerpo terapéutico con considerable precedencia clínica", dice Burden. "el anticuerpo agonista de MuSK no puede anular las numerosas vías patológicas que ocurren en las neuronas motoras y en las células no neuronales, las intervenciones terapéuticas que preservan las sinapsis neuromusculares tienen el potencial de mejorar la calidad de vida de la mayoría de los pacientes con ELA ".
Junto con Burden, el estudio fue dirigido por la primera autora y estudiante de doctorado Sarah Cantor, junto con los becarios posdoctorales Wei Zhang y Leonor Remédio, en el Programa de Neurobiología Molecular, Helen L. y Martin S. Kimmel Center for Biology andMedicina, Instituto Skirball de Medicina Biomolecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. Nicolas Delestrée, becario postdoctoral, y George Mentis, miembro de la facultad, en el Centro de Biología y Enfermedad de Neuronas Motoras de la Universidad de Columbia, fueron colaboradores clave.
Los anticuerpos agonistas de MuSK utilizados en el estudio fueron proporcionados por Genentech. El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud NIH R37 NS36193, RO1NS078375, el Centro Robert Packard para la Investigación de la ELA y la Asociación de la ALS,junto con fondos de Above and Beyond, LLC, a Burden. Cantor recibió el apoyo de una subvención de capacitación de NIH T32 NS86750, y Mentis también fue financiado por el NIH RO1 NS078375.
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Materiales proporcionado por NYU Langone Health / NYU School of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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