Los péptidos, cadenas cortas de aminoácidos que controlan muchas funciones en el cuerpo humano, representan un mercado de miles de millones de dólares, también en la industria farmacéutica. Pero, normalmente, estos medicamentos deben inyectarse. Un equipo de investigación dirigido por la Universidad Técnica de Munich TUM ahora ha determinado cómo se pueden diseñar los péptidos para que puedan administrarse fácilmente en forma de líquido o tableta.
Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos. En el cuerpo humano, controlan diversas funciones como moléculas de señalización. Ejemplos bien conocidos incluyen la insulina, que comprende 51 bloques de construcción de aminoácidos y controla el metabolismo del azúcar, o ciclosporina, un aminoácido oncepéptido ácido que se ha demostrado que suprime el rechazo de órganos después de los trasplantes.
"Los péptidos son maravillosamente adecuados como medicamentos", dice Horst Kessler, profesor Carl von Linde en el Instituto de Estudios Avanzados de TU Munich. "El cuerpo ya los usa como moléculas de señalización, y cuando han hecho su trabajo, ellospuede ser reciclado por el cuerpo, sin acumulación, sin desintoxicación complicada ".
En todo el mundo, actualmente hay unos 500 medicamentos a base de péptidos en ensayos clínicos. Un puñado de medicamentos con péptidos ya están generando ingresos por miles de millones. Pero el hecho de que no se puedan administrar como tabletas es una desventaja decisiva de casi todas las sustancias en estecategoría.
Una carrera de obstáculos
Dado que las proteínas son una parte importante de la dieta, el estómago y los intestinos albergan innumerables enzimas que rompen los enlaces peptídicos. Ningún medicamento basado en péptidos no modificados podría sobrevivir al paso a través del tracto gastrointestinal.
Sin embargo, incluso cuando los compuestos peptídicos modificados adecuadamente logran atravesar el estómago intacto, les espera otro obstáculo: las células de las paredes intestinales evitan su absorción en la sangre. Es por eso que este tipo de agentes activos generalmente solo se administran mediante inyección.
El camino a través de la pared
El equipo inicialmente abordó estos desafíos usando un péptido modelo en forma de anillo. Se compone de seis moléculas del aminoácido más simple, alanina. Los científicos lo usaron para investigar qué efecto tiene la disponibilidad oral al reemplazar los átomos de hidrógeno de los enlaces peptídicos con los grupos metilo.
Esto dio como resultado más de 50 variaciones. Las pruebas celulares realizadas por socios colaboradores en Israel mostraron que solo las variantes de péptidos específicos se absorben muy rápidamente. "Parece que los hexapéptidos cíclicos con una estructura específica pueden usar un sistema de transporte existente", dice el Prof.Kessler.
El efecto biológico
El equipo eligió los receptores de integrina que controlan una variedad de funciones en la superficie celular como objetivo para sus péptidos. Una secuencia de los tres aminoácidos arginina, glicina y ácido aspártico es la clave para el acoplamiento en estos receptores.los trabajadores incorporaron la secuencia clave en diferentes posiciones de su péptido modelo, creando así nuevas variantes.
Sin embargo, tanto la cadena lateral de ácido aspártico con carga negativa como la arginina con carga positiva resultaron ser criterios de exclusión para usar el sistema de transporte. Sin embargo, el equipo logró enmascarar los grupos cargados de ambos aminoácidos con grupos protectores.
Aunque con esto el péptido inicialmente pierde su capacidad de unirse a la molécula objetivo, si se seleccionan los grupos protectores correctos, se separan nuevamente por enzimas ubicuas en la sangre. El efecto farmacéutico se restablece al llegar a sudestino.
Prueba de disponibilidad oral
Las pruebas celulares han demostrado que el nuevo hexapéptido tiene un efecto biológico. En dosis bajas estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos. Cuando los ratones se alimentan con el hexapéptido enmascarado, el efecto es el mismo que en aquellos que fueron inyectados con el hexapéptido sin máscara.
"En el pasado, los expertos han designado la disponibilidad oral de medicamentos basados en péptidos como el 'santo grial de la química de péptidos'. Nuestro trabajo proporciona una estrategia para resolver los desafíos de estabilidad, absorción en el cuerpo y eficacia biológica", diceKessler: "En el futuro, esto simplificará en gran medida la creación de medicamentos peptídicos que se pueden administrar fácilmente en forma líquida o en tabletas".
Más información :
Los compuestos fueron diseñados, sintetizados y probados para determinar la actividad biológica en la Universidad Técnica de Munich en Garching, estructuralmente caracterizada en el Laboratorio Nacional de Química CSIR en Pune India y en la Università di Napoli Federico II en Italia. La permeabilidad se probó ensistemas celulares en la Universidad Hebrea de Jerusalén Israel y el efecto biológico en ratones en la Universidad Queen Mary de Londres Reino Unido.
La investigación fue financiada por la Fundación Alemana de Investigación DFG como parte de un proyecto Reinhart Koselleck y el Centro del Clúster de Excelencia para la Ciencia Integrada de las Proteínas de Múnich CIPSM, así como el Instituto TUM para Estudios Avanzados con fondos del DFGy la Unión Europea. El proyecto recibió más fondos de Worldwide Cancer Research y Cancer Research UK.
El significado de las integrinas
La comunicación entre las células de un cuerpo en los diversos órganos es un prerrequisito esencial para la existencia de organismos multicelulares. Los receptores en la superficie celular, las llamadas integrinas, juegan un papel importante aquí. Transmiten información sobre el entorno de una célulaal interior de la celda.
Los tumores, por ejemplo, envían señales de crecimiento a las células de los vasos sanguíneos para mantenerlas en crecimiento y así asegurar el suministro de sangre al tumor. Además, las integrinas que funcionan mal son la causa de muchas enfermedades, lo que las hace muy interesantes para los investigadores farmacéuticos.
El papel de la secuencia de reconocimiento
De las 24 integrinas humanas, ocho subtipos reconocen una secuencia pequeña que comprende solo tres aminoácidos: arginina, glicina y ácido aspártico abreviatura: Arg-Gly-Asp, acrónimo: RGD.
Esta estructura encaja en el receptor de integrina como una clave. Las moléculas de señal y las proteínas que tienen esta secuencia desencadenan una reacción de la célula. Junto con otros aminoácidos que cumplen una función de reconocimiento, la estructura espacial de la secuencia determina cuál de las integrinasla clave se ajusta a
Los investigadores farmacéuticos ahora están buscando moléculas que tengan estas secuencias de reconocimiento en la estructura espacial adecuada, lo que les permite desencadenar las mismas reacciones celulares. La capacidad de atacar específicamente diferentes subtipos de integrina es un paso importante hacia la medicina personalizada en la que todo tipodel cáncer se puede combatir según el paciente.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Técnica de Munich TUM . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencias de revistas :
Cita esta página :