Las mutaciones en un solo gen, el gen huntingtina, son la causa de la enfermedad de Huntington. Conducen a una forma incorrecta de la proteína correspondiente. Con la ayuda de investigadores de microscopía crioelectrónica del Instituto de Bioquímica Max Planck en Martinsried y UlmLa universidad ha descifrado la estructura molecular tridimensional de la proteína huntingtina humana sana. Esto ahora permite su análisis funcional. Una mejor comprensión de la estructura y la función de la proteína huntingtina podría contribuir al desarrollo de nuevos métodos de tratamiento en el futuro.
La enfermedad de Huntington a menudo comienza con trastornos emocionales y se caracteriza por movimientos musculares involuntarios y pérdida de la capacidad mental. Hasta hoy, la enfermedad neurológica es una de las enfermedades hereditarias aún incurables y fatales. La proteína HTT, también llamada huntingtina, juega el papel centralpapel en la enfermedad de Huntington. Desde hace 25 años se sabe que las mutaciones del gen huntingtina, que es el modelo de la misma proteína, causan la enfermedad de Huntington.
Aunque los investigadores han trabajado en ello durante muchos años, todavía hay muchos obstáculos que superar. Ahora Rubén Fernández-Busnadiego, del Instituto de Bioquímica Max Planck, y Stefan Kochanek, jefe del Departamento de Terapia Genética del Hospital Universitario Ulm, tienenlogró decodificar la estructura molecular tridimensional de la proteína huntingtina.
Superar obstáculo
Stefan Kochanek y su equipo han estado trabajando en la producción y purificación de la huntingtina durante mucho tiempo. ¿Qué ha impedido un análisis detallado de la proteína en las últimas décadas? Fernández-Busnadiego, un experto en microscopía crioelectrónica, menciona dos principalesfactores: "En primer lugar, la microscopía crioelectrónica solo se ha optimizado en los últimos años para observar estructuras de proteínas con una resolución casi molecular".
La segunda razón es que la proteína huntingtina es muy flexible en su estructura. En este momento, también hemos encontrado una solución para este problema ". Durante el análisis, se toman imágenes de la proteína desde diferentes perspectivas bajo el microscopio.La estructura molecular tridimensional se puede calcular a partir de la gran cantidad de imágenes resultantes. Para esto, la proteína siempre debe estar en la misma conformación. Fernández-Busnadiego explica: "Esto sería similar a una persona fotografiada en la oscuridad. Si ella persona no se queda quieta por un tiempo, la toma será borrosa "
Para obtener una imagen clara, los investigadores en el laboratorio Kochanek han estado buscando otras proteínas que interactúen con la huntingtina y la estabilicen. Eso funcionó para la proteína HAP40. "La Huntingtina en conexión con HAP40 se estabiliza en una conformación particular. Por lo tanto,promediado en muchas fotos, pudimos derivar la estructura tridimensional ", dijo Kochanek." Si permanecemos en la analogía de la foto en la oscuridad, entonces la proteína actúa como una silla para la persona fotografiada.la persona se mueve mucho menos y la imagen es mucho más nítida con el mismo tiempo de exposición ", agrega Fernández-Busnadiego.
Esperanza de nuevos tratamientos
"Aunque hemos sabido por algún tiempo que la mutación del gen de la huntingtina tiene graves consecuencias, todavía sabemos relativamente poco sobre la función y las tareas de la proteína saludable", explica Kochanek. Las proteínas son las máquinas moleculares de la célula.Para cumplir con sus tareas versátiles, tienen una cierta estructura tridimensional, similar a un componente específico en una máquina. "Ahora que conocemos la estructura exacta de la huntingtina, podemos estudiar qué áreas de la caza son particularmente importantes y cómo otraslas proteínas cooperan funcionalmente con la huntingtina. De esta forma, se puede deducir que las estructuras son dirigidas terapéuticamente por ciertas drogas ".
En este momento, están sucediendo muchas cosas en la investigación de la enfermedad de Huntington. Gran esperanza se dirige a un método que silencia el gen de la huntingtina con los llamados oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Estas pequeñas moléculas reducen la formación deHuntingtin proteínas en las células, pero el fármaco no puede diferenciar entre la proteína huntingtina normal y patológicamente alterada. Además, por esta razón, es importante aprender más sobre la función de la proteína huntingtina saludable. Kochanek mira con confianza hacia el futuro: "la estructura decodificada nos traerá un gran paso adelante "
"Los ensayos de tratamiento con oligonucleótidos antisentido actualmente solo se realizan en muy pocas clínicas. La Clínica de la Universidad Neurológica Ulm lidera las pruebas de drogas para Alemania. Algunos de los oligonucleótidos antisentido revisados actualmente reducen tanto la formación de la proteína huntingtina normal como la mutante, mientras queotros buscan predominantemente reducir la huntingtina alterada. Actualmente no está claro si una inhibición parcial de la formación de la proteína huntingtina normal tiene desventajas y se tolera sin efectos secundarios indeseables. Esta es otra razón por la cual es importante aprender más sobre la función normalde la proteína huntingtina. Para este fin, el estudio hará una contribución importante ", dice Bernhard Landwehrmeyer, Director de la Clínica Ambulatoria Huntington del Departamento de Neurología del Centro Médico de la Universidad de Ulm y dirige el estudio de cohorte internacional más grande del mundo sobre la enfermedad de Huntington.
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Materiales proporcionado por Max-Planck-Gesellschaft . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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