La proteína FUS, cuya mutación o alteración causa muchos casos de esclerosis lateral amiotrófica ELA y demencia frontotemporal FTD, funciona como un componente central de uno de los sistemas reguladores más importantes en las células, según un nuevo estudio en célula molecular de científicos de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg.
Precisamente lo que hace FUS en las células y por qué su disfunción causa la muerte de neuronas en ALS y FTD ha sido un misterio durante mucho tiempo. Sin embargo, los científicos encontraron evidencia de que FUS es una parte clave de un sistema llamado silenciamiento génico mediado por microARNsistema, que ajusta la actividad celular al bloquear la traducción de ciertos genes en proteínas.
"Miles de microARN funcionan en las células como parte de este sistema, por lo que nuestros hallazgos sugieren que la interrupción del FUS podría conducir a fallas generalizadas de la regulación normal de la expresión génica, lo que a su vez podría contribuir al desarrollo de estas enfermedades neurodegenerativas"dice el autor principal del estudio, Jiou Wang, MD, PhD, profesor asociado en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Escuela Bloomberg. "Saber cómo surgen estas enfermedades, por supuesto, debería ser útil para diseñar estrategias para tratarlas".
ALS, que afecta a unos 30,000 estadounidenses en cualquier momento, presenta la degeneración de las neuronas que controlan los músculos en el cerebro y la médula espinal, lo que finalmente conduce a insuficiencia respiratoria. La mayoría de los pacientes mueren a los pocos años de la primera aparición de síntomas.FTD es la segunda demencia más común después de la enfermedad de Alzheimer en personas menores de 65 años, y principalmente implica la degeneración de las neuronas del lóbulo frontal y temporal, con trastornos asociados a las funciones cognitivas y ejecutivas. Progresa a una demencia profunda e inmovilidad y generalmente es fatal dentro de undécada de diagnóstico.
Los investigadores vincularon por primera vez mutaciones de FUS heredadas a subconjuntos de casos de ELA y FTD en 2009. Desde entonces, los estudios han encontrado que incluso cuando no está mutada, la proteína a menudo existe en grupos anormales fuera del núcleo celular donde normalmente funciona. Eso sugieresu interrupción es un evento común en el proceso de la enfermedad.
Saber lo que FUS normalmente hace en las células debería proporcionar pistas sobre cómo se originan ALS y FTD. FUS es una proteína de unión a ARN y ADN y funciona principalmente en el núcleo celular. Se ha demostrado que está involucrado en la reparación del daño del ADN.También se ha relacionado con la regulación de la expresión génica: la interrupción de FUS provoca cambios en los niveles de algunos microARN, pequeñas moléculas de ARN que ayudan a regular si los genes se traducen en proteínas, pero el conjunto completo de funciones de la proteína y cómo se relacionan con ALS yFTD nunca ha sido claro.
Wang y sus colegas comenzaron su estudio con el descubrimiento de que FUS se une a una proteína llamada Argonaute2, un miembro de la familia de proteínas Argonaute. Los argonautas son una parte clave del sistema de silenciamiento génico de microARN en las células. Los microARN guían a los argonautas a proteínas específicas.objetivos, las transcripciones de ARN de los genes, llamados ARN mensajeros, que normalmente se traducirían en proteínas. Los argonautas destruyen estos objetivos de ARN mensajero, generalmente cortándolos en dos. El sistema es un regulador importante de las actividades de las células, destinado a mantenerlos saludables y trabajando en medio de condiciones y tensiones que cambian rápidamente. El hallazgo de que FUS se asocia con una proteína Argonaute clave sugirió a Wang y su equipo que también puede ser una parte importante y central de este sistema.
En otros experimentos, los científicos demostraron que eliminar el FUS de las células o reemplazarlo con una versión mutante ligada a ALS, reduce drásticamente la actividad silenciadora de varios microARN cuyos objetivos se sospecha que contribuyen a ALS. El impacto en los microARN probablementeSin embargo, mucho más amplio que eso, ya que los investigadores observaron cambios en los niveles de cientos de transcripciones de genes y se sabe que muchos de los más alterados están involucrados en procesos cerebrales importantes, lo que sugiere que podría haber un fuerte impacto en las células cerebrales.
El equipo demostró que existe una versión evolutivamente distante de FUS en el gusano redondo C. elegans, un animal de laboratorio muy estudiado, donde se requiere para maximizar la eficiencia del silenciamiento génico mediado por microARN. Llegaron a la conclusión de sus experimentos que FUS haeste papel también en los mamíferos, y lo logra como una proteína auxiliar que interactúa con Argonaute2, microRNAs y los objetivos de ARN mensajero de los microRNAs.
"Se cree que es un desafío para las proteínas y microARN Argonautas encontrar objetivos de ARN mensajero de manera eficiente", dice Wang. "Nuestro estudio sugiere que FUS es parte de una clase de proteínas de unión a ARN que facilitan esta guía y orientación."
Eso a su vez sugiere, y de hecho los resultados del estudio muestran directamente, que una interrupción de FUS, como una mutación ligada a ALS, perjudicará la regulación basada en microARN de una gran cantidad de genes. Aunque las razones precisas de las muertesde las neuronas en ALS y FTD aún no están claras, las células afectadas podrían ser aquellas que son especialmente vulnerables a este tipo particular de desregulación génica a gran escala.
Wang y sus colegas ahora están haciendo más estudios para determinar si hay otras proteínas de unión a ARN que tienen esta misma función auxiliar de microARN. Si es así, pueden ser relevantes para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.
"Estamos interesados en utilizar estos estudios para desarrollar nuevos biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas, así como estrategias de tratamiento", dice Wang.
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Materiales proporcionado por Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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