Los investigadores de la Universidad de Syracuse están avanzando en la comprensión del mecanismo de la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig.
Carlos A. Castaneda, profesor asistente de biología, química y neurociencia interdisciplinaria, y Thuy Dao, investigador postdoctoral en química, han estado trabajando con ubiquitina, una pequeña molécula que etiqueta proteínas obsoletas en una célula. Recientemente descubrieron que la ubiquitina eliminagotitas de Ubiquilin-2 UBQLN2 en solución.
El descubrimiento es notable, dice Castaneda, porque UBQLN2 es un gen que codifica proteínas, mutaciones que causan ELA y varios tipos de demencia, como la demencia frontotemporal FTD.
"UBQLN2 se encuentra en las inclusiones de neuronas motoras de pacientes con ELA", dice. "Mostramos que UBQLN2 sufre una separación de fase líquido-líquido, en la que las proteínas se unen en gotitas ricas en proteínas para formar orgánulos sin membrana en las células. Curiosamente, la disfuncióndel ensamblaje y desmontaje de orgánulos sin membrana está emergiendo como un mecanismo patogénico común de la ELA y otros trastornos neurodegenerativos ".
La Asociación ALS apoya la investigación del dúo, que a su vez es el tema de un artículo importante en la revista célula molecular Elsevier, 2018.
Otros autores incluyen a Brian Martyniak G'18, un estudiante de doctorado de segundo año en química y bioquímica, que pertenece al laboratorio de Castaneda; miembros del grupo de investigación de J. Paul Taylor del Hospital de Investigación Infantil St. Jude y el HowardHughes Medical Institute; y miembros del laboratorio de Heidi Hehnly en SUNY Upstate Medical University.
"Queremos entender los mecanismos que desencadenan la degeneración de las neuronas motoras en la ELA", dice Castaneda, el contacto principal del documento. "Parece que los gránulos de estrés patológico - orgánulos sin membrana que se cree que se forman por la separación de la fase líquida-líquida del ARNde unión a proteínas: desencadenan ELA y trastornos relacionados, lo que conduce a la muerte celular ".
Los científicos saben que cuando una célula eucariota está bajo estrés, hace que ciertas proteínas y ARN formen gránulos de estrés SG. Si bien este es un comportamiento normal, la persistencia de SG o la desregulación de la dinámica de SG pueden promover estados de enfermedad.
Castaneda y Dao, en colaboración con el grupo de Taylor, mostraron que UBQLN2 fue "reclutado" para SG ". Esto le da a nuestro trabajo la relevancia potencial de ALS, ya que las mutaciones en UBQLN2 pueden conducir a defectos en el ensamblaje de SG o en el desmontaje de SG, o en ambos", Dice Castaneda.
Hay miles de millones de neuronas, o células nerviosas, en el sistema nervioso. El cerebro solo tiene más de 100 mil millones de ellas. Cuando la ELA ataca las neuronas, sus músculos correspondientes se debilitan y mueren. Las personas con ELA eventualmente pierden la capacidad dehablar, comer, moverse o respirar
Castaneda, que estudia las proteínas asociadas con la enfermedad neurodegenerativa y neuromuscular, explica que la debilidad o rigidez muscular suele ser el primer signo de ELA: "Le sigue atrofia y parálisis de los músculos de las extremidades y el tronco, y de los músculos que controlanfunciones vitales. El tiempo promedio de supervivencia es de tres años después del diagnóstico "
Ubiquitin y UBQLN2 son parte de lo que Castaneda llama un "mecanismo de control de calidad", que mantiene las proteínas en sus niveles adecuados durante la vida útil de una célula. A diferencia de otras células, que viven varios días o semanas, las neuronas suelen durar un tiempo.toda la vida. Cualquier tipo de interrupción de la homeostasis de las proteínas generalmente afecta el desarrollo y la función neuronal.
"Postulamos, y finalmente confirmamos con microscopía y espectroscopía de resonancia magnética nuclear, que la ubiquitina interrumpe la separación de fase líquido-líquido UBQLN2", dice Castaneda, quien se unió a la facultad de Syracuse en 2014. "Esto fue significativo porque la ubiquitina marca muchas proteínas,en un punto u otro "
Castaneda, en última instancia, espera redirigir UBQLN2 fuera de los sustratos "ubiquinados" en los SG y en rutas de control de calidad de proteínas. "UBQLN2 es como una lanzadera, transportando proteínas mal plegadas a la planta de reciclaje de proteínas de la célula", continúa. "En condiciones normales, Los SG se disipan cuando se elimina la condición de estrés. Sin embargo, si la condición deteriora el ensamblaje de SG de alguna manera, las proteínas de unión al ARN ligadas a ALS comienzan a agregarse ".
Si bien no hay cura para la ELA, muchas personas con la enfermedad viven más tiempo, gracias al manejo clínico y dos medicamentos aprobados por la FDA: riluzol y radicava.
Castaneda es optimista, su innovador trabajo con ubiquitina y UBQLN2 logrará una mayor comprensión de los mecanismos moleculares de ALS y conducirá a una cura ". UBQLN2 interactúa con otras proteínas de unión a ARN, incluyendo TDP-43, que se encuentra en el 97 por ciento deinclusiones de pacientes diagnosticados con ELA familiar o esporádica ", dice." Espero con interés investigar estas interacciones ".
Los estudios muestran que la mayoría de las personas que desarrollan ALS tienen entre 40 y 70 años, y la enfermedad es un 20 por ciento más común en los hombres. Aunque los científicos luchan por determinar la genética específica o los factores ambientales que desencadenan la ELA, descubren que los veteranos militares, particularmente aquellos desplegados en la Guerra del Golfo de 1990-91, tienen el doble de probabilidades de desarrollar la enfermedad.
"Los defectos en el reciclaje de proteínas contribuyen a la neurodegeneración", dice Castaneda. "Cuanto más comprendamos las funciones biológicas de UBQLN2, específicamente, cómo sus mutaciones conducen a la ELA, mejor podremos desarrollar nuevas terapias".
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Materiales proporcionado por Universidad de Syracuse . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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