De todos los desafíos que vienen con un diagnóstico de trastorno del espectro autista TEA, las dificultades sociales se encuentran entre las más devastadoras. Actualmente, no hay tratamiento para este síntoma primario de TEA. Una nueva investigación en la Universidad de Buffalo revela queprimera evidencia de que puede ser posible usar un solo compuesto para aliviar los síntomas de comportamiento al atacar conjuntos de genes involucrados en la enfermedad.
La investigación, publicada hoy en Neurociencia de la naturaleza demostró que el tratamiento breve con una dosis muy baja de romidepsina, un medicamento contra el cáncer aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos, restauró los déficits sociales en modelos animales de autismo de manera sostenida.
El tratamiento de tres días revirtió los déficits sociales en ratones deficientes en un gen llamado Shank 3, un factor de riesgo importante para ASD. Este efecto duró tres semanas, abarcando el período juvenil hasta el final de la adolescencia, una etapa crítica de desarrollo para la comunicación social y la comunicación.habilidades, lo que equivale a varios años en humanos, lo que sugiere que los efectos de un tratamiento similar podrían ser duraderos, dicen los investigadores.
efecto profundo y prolongado
"Hemos descubierto un compuesto de molécula pequeña que muestra un efecto profundo y prolongado sobre déficits sociales similares al autismo sin efectos secundarios obvios, mientras que muchos compuestos utilizados actualmente para tratar una variedad de enfermedades psiquiátricas no han demostrado la eficacia terapéutica para este núcleosíntoma de autismo ", dijo Zhen Yan, PhD, profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas de Jacobs en la UB, y autor principal del artículo.
El estudio se basa en su investigación anterior de 2015. Ese trabajo reveló cómo la pérdida de Shank 3 interrumpe las comunicaciones neuronales al afectar la función del receptor NMDA n-metil-D-aspartato, un jugador crítico en la regulación de la cognición y la emoción, lo que lleva a déficits en las preferencias sociales que son comunes en los TEA.
En la nueva investigación, los científicos de la UB descubrieron que podían revertir esos déficits sociales con una dosis muy baja de romidepsina, que, según descubrieron, restaura la expresión y función de los genes mediante un mecanismo epigenético, donde los cambios genéticos son causados por influencias distintas al ADNYan observó que los estudios de genética humana han sugerido que las anormalidades epigenéticas probablemente juegan un papel importante en los TEA.
Para perseguir estos hallazgos prometedores, Yan fundó una empresa emergente llamada ASDDR, que recibió una subvención de Transferencia de Tecnología para Pequeñas Empresas de los Institutos Nacionales de Salud el verano pasado por más de $ 770,000.
Epigenética en TEA
Yan explicó que muchas de las mutaciones en ASD son el resultado de factores de remodelación de la cromatina, que están involucrados en cambiar dinámicamente la estructura de la cromatina, el complejo de material genético en el núcleo celular que se condensa en cromosomas.
"La amplia superposición en los genes de riesgo de autismo y cáncer, muchos de los cuales son factores de remodelación de la cromatina, respalda la idea de reutilizar los fármacos epigenéticos utilizados en el tratamiento del cáncer como tratamientos dirigidos para el autismo", dijo Yan.
Ella y sus colegas sabían que los reguladores de cromatina, que controlan cómo el material genético obtiene acceso a la maquinaria transcripcional de una célula, eran clave para tratar los déficits sociales en los TEA, pero el desafío era saber cómo afectar los factores de riesgo clave de inmediato.
"El autismo implica la pérdida de tantos genes", explicó Yan. "Para rescatar los déficits sociales, un compuesto tiene que afectar a varios genes que están involucrados en la comunicación neuronal".
Para hacerlo, el equipo recurrió a un tipo de remodelador de cromatina llamado modificadores de histona. Modifican proteínas llamadas histonas que ayudan a organizar el material genético en el núcleo para poder regular la expresión génica. Dado que muchos genes están alterados en el autismo, los científicos de la UBsabía que un modificador de histonas podría ser efectivo.
Aflojamiento de la cromatina
En particular, estaban interesados en la histona desacetilasa HDAC, una familia de modificadores de histona que están involucrados de manera crítica en la remodelación de la estructura de la cromatina y la regulación transcripcional de genes específicos.
"En el modelo de autismo, HDAC2 es anormalmente alto, lo que hace que la cromatina en el núcleo esté muy apretada, evitando que el material genético acceda a la maquinaria transcripcional que necesita ser expresada", dijo Yan. "Una vez que HDAC2 está regulado al alza, disminuye los geneseso no debe suprimirse y conduce a cambios de comportamiento, como los déficits sociales similares al autismo ".
Pero el medicamento contra el cáncer romidepsina, un inhibidor de HDAC altamente potente, rechazó los efectos de HDAC2, permitiendo que los genes involucrados en la señalización neuronal se expresen normalmente.
"El inhibidor de HDAC afloja la cromatina densamente empaquetada para que la maquinaria transcripcional tenga acceso al área promotora de los genes; por lo tanto, se pueden expresar", dijo Yan.
El efecto de rescate en la expresión génica fue generalizado. Cuando Yan y sus coautores realizaron un examen genómico en el Centro de Genómica y Bioinformática del Centro de Excelencia en Bioinformática y Ciencias de la Vida del Estado de Nueva York de la UB, descubrieron que la romidepsina restauraba la mayoríade los más de 200 genes que fueron suprimidos en el modelo animal de autismo que usaron.
"La ventaja de poder ajustar un conjunto de genes identificados como factores clave de riesgo de autismo puede explicar la eficacia fuerte y duradera de este agente terapéutico para el autismo", explicó Yan. Ella y sus colegas continuarán centrándose en descubriry desarrollar mejores agentes terapéuticos para el autismo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Buffalo . Original escrito por Ellen Goldbaum. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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