Un equipo internacional de investigadores dirigido por John Landers, PhD, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, y Bryan Traynor, MD, PhD, en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud NIH, ha identificado el KIF5A como un nuevo genasociado con el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica ELA. El descubrimiento, publicado en la revista neurona , avanza la comprensión de lo que causa la ELA e implica aún más el papel de los defectos del citoesqueleto en el axón como un factor común en la enfermedad. Señala al citoesqueleto como un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos fármacos.
"Identificar los mecanismos comunes que conducen a la ELA es esencial en el desarrollo de terapias para la enfermedad", dijo el Dr. Landers, profesor de neurología. "Los déficits de transporte axonal y las alteraciones del citoesqueleto son un sello patológico y genético en pacientes con ELA. Tratamientos que potencialmente estabilizan oreparar el citoesqueleto nos da un objetivo para desarrollar fármacos con la capacidad de tratar la ELA tanto familiar como esporádica ".
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta las neuronas del cerebro y la médula espinal. Las personas con ELA pierden lentamente la capacidad de iniciar y controlar el movimiento muscular, lo que a menudo conduce a la parálisis total y la muerte dentro de los dos a cinco años posteriores al diagnóstico.El 10 por ciento de la ELA es de origen familiar debido a un defecto genético, el otro 90 por ciento de los casos de ELA se consideran esporádicos o sin antecedentes familiares. Sin embargo, es probable que la genética contribuya, directa o indirectamente, a un porcentaje mucho mayor deCasos de ELA.
Los pacientes con la mutación KIF5A exhiben un período de supervivencia mucho más largo que otras mutaciones. En promedio, las personas con la mutación KIF5A viven aproximadamente 10 años con ALS después del diagnóstico.
El axón, una fibra nerviosa larga y delgada que se proyecta desde las neuronas, transporta impulsos eléctricos y otra información en forma de proteínas a las células musculares cercanas. Los defectos en la estructura que forma el axón, llamado citoesqueleto, pueden dañar la neuronacapacidad de comunicarse con estas células. Varios genes que causan ELA han implicado defectos similares en esta función y el citoesqueleto.
KIF5A funciona dentro de las neuronas para transportar material hacia arriba y hacia abajo del axón, un proceso conocido como transporte axonal. KIF5A logra esto actuando como un telesilla que transporta personas y se mueve a lo largo de los cables en el citoesqueleto del axón. La proteína KIF5A se encuentra entre los cables que correnarriba y abajo de la longitud del axón y ancla, o transporte, los materiales que se transportan. Sin KIF5A, los materiales que de otro modo se transportarían quedarían aislados.
"Las mutaciones en KIF5A se unen a una lista creciente de mutaciones genéticas relacionadas con el citoesqueleto conocidas y refuerza la evidencia del papel de los defectos del citoesqueleto en la patogénesis de la ELA", explicó Landers.
KIF5A también media en el transporte de ARN y proteínas de unión a ARN. Al hacerlo, proporciona un enlace a una segunda vía considerada implicada en la patogénesis de ALS, el procesamiento de ARN.
se han identificado mutaciones KIF5A en pacientes con una forma rara de paraplejía espástica hereditaria HSP, una enfermedad neurodegenerativa lentamente progresiva; la mutación que causa HSP se encuentra cerca del inicio de la proteína KIF5A. Esta región de la proteína se une a lacitoesqueleto, similar al agarre del cable de un telesilla. Por el contrario, las mutaciones de ALS hacen que la proteína KIF5A se trunca cerca de su extremo, de modo que no produce la proteína completa.
El gen KIF5A se descubrió a través de una búsqueda de riesgo de ELA en todo el genoma, comparando genomas de más de 20,800 casos de ELA con 59,800 controles. Independientemente, se realizó un "análisis de carga de variante rara" en 1,138 casos de ELA familiar y 19,494 controles. Amboslos enfoques identificaron a KIF5A como un gen novedoso asociado con ELA.
El siguiente paso para Landers y sus colegas es comprender mejor no solo cómo los truncamientos de la proteína KIF5A conducen a la ELA, sino también por qué los cambios en un solo aminoácido cerca del comienzo de la proteína KIF5A causan HSP. Esto incluirá el desarrollode nuevos modelos de ratones con mutaciones de ALS o HSP. Además, las células madre pluripotentes inducidas de pacientes con ALS y HSP que tienen el gen KIF5A se utilizarán para explorar más a fondo la diferencia y las similitudes resultantes de estas dos mutaciones. El objetivo, en última instancia, esfacilitar el diseño de enfoques terapéuticos para estas enfermedades.
"La financiación de la Asociación ALS fue instrumental para este proyecto", dijo Landers. "Este estudio representó el mayor esfuerzo genético colaborativo en ALS".
La Asociación ALS brindó apoyo para el Consorcio de Secuencia de ALS del Proyecto MinE, el Consorcio ALG de NYGC, el Consorcio de Investigación Clínica en ALS y Trastornos Relacionados para el Desarrollo Terapéutico CReATe y el Consorcio de Traducción Genómica para el Cuidado de ALS GTAC.
"Sin los logros y la participación de cada uno de estos grupos, no habríamos tenido éxito en identificar este gen ALS", dijo Landers.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts . Original escrito por Jim Fessenden. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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