La dopamina, un químico de señalización en el cerebro, tiene el trabajo elevado de controlar las emociones, los estados de ánimo, los movimientos y las sensaciones de placer y dolor. La disfunción de este neurotransmisor crítico es la causa de una serie de enfermedades, especialmente la enfermedad de ParkinsonLa enfermedad de Parkinson es causada por la muerte de las células productoras de dopamina y la mayoría de las teorías sobre el riesgo de enfermedad implican la vulnerabilidad selectiva del envejecimiento de las neuronas de dopamina a mutaciones genéticas o toxinas ambientales, o ambas.
Al visualizar las neuronas de dopamina en el "cerebro" de un pequeño gusano llamado C. elegans , neurocientíficos en el laboratorio de Randy Blakely, Ph.D., profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina Charles E. Schmidt de la Universidad Atlántica de Florida y director ejecutivo del FAU Brain Institute, han identificado una vía novedosa que sostiene la salud deestas celdas
En un estudio publicado en PLOS Genética , el equipo de Blakely proporciona evidencia de que las acciones normales de swip-10 para proteger las neuronas de dopamina son indirectas, derivadas de la acción del gen en las células de soporte llamadas glía que se encuentran adyacentes a las neuronas de dopamina. Aunque las células gliales se han reconocido durante años en los gusanosy los humanos para desempeñar un papel fundamental en la configuración del desarrollo, la estructura y la función neuronales, los nuevos estudios ofrecen una clara demostración de que las células gliales también mantienen vivas a las células de dopamina.
En 2015, mientras estaba en la Universidad de Vanderbilt, el estudiante graduado Andrew Hardaway y Blakely, informó el descubrimiento del gen swip-10 en una pantalla de genes que modifican la señalización de dopamina. Descubrieron que cuando el swip-10 está mutado, las neuronas de dopamina se vuelven másexcitable, liberando cantidades excesivas de dopamina. Además, el equipo de Blakely descubrió que los cambios en la liberación de dopamina fueron el resultado de la sobreestimulación de las neuronas de dopamina por el aminoácido glutamato. Cuando no sirve como fuente de energía o como bloque de proteínas, el glutamatoactúa para comunicar la excitación entre las células nerviosas en las sinapsis de las células nerviosas.
"Cuando descubrimos que las neuronas de dopamina estaban demasiado excitadas por el glutamato, supusimos que estaban sanas, simplemente sobreestimuladas, como una persona con demasiadas tazas de café", dijo Blakely. "Sin embargo, el trabajo ha demostrado que si ellas acciones excitadoras del glutamato no están estrictamente controladas, el neurotransmisor puede volverse tóxico y estresar las neuronas hasta el punto de morir ".
De hecho, cuando Blakely y la actual estudiante graduada Chelsea Gibson, autora principal del nuevo estudio, estudiaron los gusanos mutantes swip-10 cuyas neuronas de dopamina habían sido fluorescentes para poder visualizar su forma completa, vieron que muchos de estoslas células tenían lo que parecían procesos inflamados, deformados o fragmentados, así como cuerpos celulares reducidos, signos claros de neuronas no saludables. Los estudios de seguimiento realizados por David Hall, Ph.D., en la Universidad de Einstein, usando un microscopio electrónico, confirmaron la presencia de Blakelysospechas: las neuronas de dopamina en los mutantes swip-10 definitivamente no eran normales.
En los estudios anteriores de Blakely que mostraron que las neuronas de dopamina estaban sobreestimuladas por el glutamato, pudieron restaurar la actividad normal de la neurona de dopamina colocando una copia de trabajo del gen swip-10 en las células gliales.
"Poner el gen de nuevo en las neuronas de dopamina realmente no hizo nada para impedir su degeneración", dijo Gibson. "Pero la restauración del gen swip-10 en las células gliales funcionó. Además, cuando eliminamos genes específicos necesarios para la respuesta aglutamato, las neuronas de dopamina también se volvieron más saludables "
Los investigadores creen que el control inadecuado del glutamato por la glía, aunque no es el único factor, es una razón importante por la cual mueren las neuronas de la dopamina.
Hace más de 15 años, el equipo de Blakely informó que una toxina exógena que se sabe que mata las neuronas de dopamina en ratas y ratones también podría matar selectivamente el complemento de las neuronas de dopamina del gusano. Aunque este fue un hallazgo emocionante, y alentó a otros grupos a considerar el uso deel gusano para estudiar los mecanismos de la enfermedad de Parkinson, Blakely se alejó de la investigación sobre la degeneración neural porque quería identificar genes más relevantes para los trastornos relacionados con la dopamina donde las neuronas de la dopamina pueden funcionar mal, pero no mueren, como el TDAH, la adicción y la esquizofrenia.
"Parece que hemos cerrado el círculo", dijo Blakely.
La investigación en curso en el laboratorio de Blakely está orientada a comprender qué hace la proteína producida por el gen swip-10 en las células normales y cómo la pérdida de swip-10 en los vecinos de las células gliales conduce a la degeneración de la neurona dopamina.
"Swip-10 tiene la estructura molecular de una enzima, pero aún no sabemos a qué molécula se dirige esta enzima. Una vez que podamos determinar esto, deberíamos tener pistas importantes sobre cómo las células gliales mantienen saludables a las neuronas de dopamina, hallazgos que pueden proporcionarnos un camino hacia los medicamentos para la enfermedad de Parkinson ", dijo Blakely.
El grupo de Blakely identificó formas de swip-10 en ratones y humanos, y recientemente eliminó este gen de los ratones. Ahora están trabajando para determinar si las neuronas de dopamina funcionan mal o mueren en estos animales. Sorprendentemente, una ex estudiante graduada de Blakely, Cassie Retzlaff,Recientemente se informó que un medicamento neuroprotector, la ceftriaxona, se une a la proteína producida por la forma humana del gen swip-10.
"Este hallazgo realmente llamó nuestra atención, particularmente porque el trabajo realizado hasta la fecha en roedores con ceftriaxona sugiere que la neuroprotección del fármaco implica una acción sobre la glía que resulta en una supresión de la señalización de glutamato entre las neuronas", dijo Blakely. "La idea de que los gusanos carecen deswip-10 puede proporcionar información importante sobre la enfermedad de Parkinson y su tratamiento ahora parece mucho menos descabellado ".
Según la Fundación Parkinson, más de 10 millones de personas en todo el mundo viven con la enfermedad.
La investigación fue financiada por la subvención MH095044 del Instituto Nacional de Salud Mental.
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Materiales proporcionados por Florida Atlantic University . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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