Investigadores de UT Southwestern reportaron recientemente un hallazgo científico básico que algún día podría conducir a mejores tratamientos para enfermedades neurodegenerativas como una forma hereditaria de la enfermedad de Lou Gehrig.
en un estudio publicado en la revista celda , el Dr. Yuh Min Chook, profesor de farmacología y biofísica, y el Dr. Michael Rosen, presidente de biofísica e investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI, son los autores correspondientes del trabajo en el campo emergente de la fase biológicaEste campo abarca aspectos de la organización del interior de la célula, incluida la forma en que las proteínas pueden separarse en fases como lo hace el aceite del agua. El Dr. Chook, un académico Eugene McDermott en Investigación Médica, ocupa la Cátedra Alfred y Mabel Gilman en Farmacología Molecular.Rosen, ocupa la Cátedra Distinguida de Bioquímica Mar Nell y F. Andrew Bell.
Su trabajo identifica detalles sobre cómo las moléculas se unen, o no se unen, entre sí para ser transportadas al núcleo de las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. La unión y el transporte adecuados parecen esenciales para la proteína llamada FUS fusionada ensarcoma.
Normalmente, FUS se une a uno de una clase de receptores de transporte nuclear, en este caso la molécula de importina llamada carioferina-β2 Kapβ2, que transporta proteínas al núcleo. La unión adecuada de FUS a Kapβ2 es necesaria para llevar FUS alnúcleo, asegurando su correcta función celular. El FUS que no puede ser transportado al núcleo permanece en el citoplasma espeso de la célula y tiende a autoasociarse adherirse a sí mismo y formar gotitas de FUS suspendidas en el citoplasma que se parecen a las gotitas que se formancuando se agita un frasco de aderezo de aceite y vinagre.
Las mutaciones en este sistema de transporte causan una enfermedad neurodegenerativa genética llamada esclerosis lateral amiotrófica familiar ELAF, también conocida como enfermedad hereditaria de Lou Gehrig.
Los Institutos Nacionales de Salud NIH describen la ELA como una enfermedad progresiva que mata las células nerviosas que controlan el movimiento muscular. La muerte generalmente ocurre dentro de los 10 años posteriores al inicio de los síntomas. Se estima que entre el 90 y el 95 por ciento de los casos de ELA ocurren esporádicamente en personas sinantecedentes familiares. Se han identificado varios genes que, cuando son deficientes, subyacen a la forma familiar de la enfermedad, que representa aproximadamente del 5 al 10 por ciento de todos los casos de ELA, según los NIH.
En 2006, el Dr. Chook identificó una familia de señales de localización nuclear, apodada PY-NLS, utilizada por la proteína FUS. Una PY-NLS se encuentra en un extremo de la molécula FUS alargada y actúa como un código postal para la entrega dela proteína FUS al núcleo de la célula. La NLS que ella identificó se reconoció como fundamental para el desarrollo de fALS en la que la carga de proteína FUS no puede ingresar correctamente al núcleo y, en cambio, se agrega en el citoplasma de la célula que rodea el núcleo.
En 2012, el Dr. Chook mostró cómo la importina Kapβ2 reconoce la PY-NLS en la proteína FUS y la entrega al núcleo cuando el sistema funciona correctamente. Cuando falla el sistema de transporte, las gotas de la proteína FUS se acumulan en elcitoplasma, que quizás eventualmente se vuelva sólido y tóxico dentro de las neuronas motoras de los pacientes con ELA.
Sus descubrimientos permitieron a los neurocientíficos descubrir cómo las mutaciones FUS conducen a la agregación de la proteína FUS en el citoplasma, pero muchas preguntas siguen sin respuesta. "El FUS mutante forma pequeñas gotas líquidas en 10 minutos y estas se vuelven menos líquidas y más sólidas con el paso del tiempo.tiempo, formando fibrillas si la muestra se deja durante 24 horas ", dijo el Dr. Chook.
"Mi laboratorio ha estado trabajando en la separación de fases, y el laboratorio de Yuh Min ha hecho todo este trabajo en el sistema de transporte de proteínas FUS. Nos preguntamos si las gotas de FUS que nosotros y otros habíamos observado se verían afectadas por la unión de importina", dijo el Dr.Rosen dijo.
En estudios de las proteínas purificadas FUS y Kapβ2, encontraron que Kapβ2 bloquea la separación de fases de FUS y que la capacidad de la importina para bloquear la separación de fases depende de su capacidad para leer el código postal de la señal de localización nuclear PY-NLS.el código postal es ilegible, ya que en el FUS mutado, la separación de fases en gotitas continúa sin obstáculos, dijeron los investigadores.
"Si agrega una pequeña cantidad de proteína Kapβ2 a las proteínas FUS que se han formado en gotitas, en cinco minutos las gotitas desaparecen. Por lo tanto, la importina Kapβ2 desempeña dos funciones: es el transportador pero también protege a la proteína FUS contra la separación de fasesy agregación ", dijo el Dr. Chook.
Utilizando la tecnología de espectroscopia de resonancia magnética nuclear RMN disponible en el Departamento de Biofísica, los investigadores estudiaron a continuación exactamente cómo se une la importina Kapβ2 a la proteína FUS. Descubrieron que, en condiciones normales, las proteínas Kapβ2 y FUS se unen muy fuertemente entre sí.debido a interacciones en la señal de localización nuclear, el PY-NLS similar al código postal que se encuentra en un extremo de la molécula de proteína FUS larga. También encontraron que la unión fuerte en el PY-NLS permite interacciones más débiles y muy breves entre otras partesde la molécula de importina y muchas otras regiones de la proteína FUS.
"El equipo de RMN es muy sensible a los intervalos de tiempo, lo que permite 'ver' la unión transitoria de las dos moléculas. Hacerlo sería imposible con un sistema estático como la cristalografía de rayos X", explicó el Dr. Rosen.
"La unión en el momento correcto, en el lugar correcto, de la manera correcta es realmente importante. Toda esta unión transitoria parece evitar que la proteína FUS interactúe consigo misma e inhibe el ensamblaje en gotitas", dijo el Dr. Chook.las gotitas son probablemente las etapas iniciales de los agregados que son un sello distintivo de la ELA familiar. Si pudiéramos encontrar una manera de evitar la formación de las gotitas, tal vez podríamos cambiar el curso de esa enfermedad neurodegenerativa ".
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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