Un fármaco de molécula pequeña es el primero en preservar la audición en un modelo de ratón de una forma hereditaria de sordera humana progresiva, informan investigadores de la Universidad de Iowa, Iowa City y el Instituto Nacional de Sordera y Otras Comunicaciones de los Institutos Nacionales de SaludTrastornos NIDCD. El estudio, que aparece en línea en Celda , arroja luz sobre el mecanismo molecular que subyace a una forma de sordera DFNA27, y sugiere una nueva estrategia de tratamiento.
"Pudimos restaurar parcialmente la audición, especialmente a frecuencias más bajas, y salvar algunas células ciliadas sensoriales", dijo Thomas B. Friedman, Ph.D., jefe del Laboratorio de Genética Molecular Humana en el NIDCD, y coautordel estudio: "Si estudios adicionales muestran que los medicamentos basados en moléculas pequeñas son efectivos para tratar la sordera DFNA27 en personas, es posible que el uso de enfoques similares podría funcionar para otras formas heredadas de pérdida auditiva progresiva".
La semilla para el avance se plantó hace una década, cuando los investigadores del NIDCD dirigidos por Friedman y Robert J. Morell, Ph.D., otro coautor del estudio actual, analizaron los genomas de miembros de una familia extensa, denominada LMG2.La sordera es genéticamente dominante en la familia LMG2, lo que significa que un niño necesita heredar solo una copia del gen defectuoso de un padre para tener una pérdida auditiva progresiva.
Los investigadores localizaron la mutación que causa la sordera en una región del cromosoma cuatro llamada DFNA27, que incluye una docena de genes. Sin embargo, la ubicación precisa de la mutación eludió al equipo de NIDCD.
Una pista crucial para explicar la forma de sordera progresiva DFNA27 surgió de estudios posteriores del gen RE1 Silencing Transcription Factor, o Rest, del ratón realizado por investigadores de la Universidad de Iowa. Botond Banfi, MD, Ph.D. y Yoko Nakano, Ph.D., autores principales del presente estudio, descubrieron que el descanso del ratón está regulado a través de un mecanismo inusual en las células sensoriales del oído interno, y esta regulación es crítica para la audición en los ratones.gen se encuentra en la región DFNA27, los investigadores de Iowa y NIDCD se unieron para reexaminar el misterio de la sordera progresiva DFNA27.
La secuencia de codificación de una proteína se genera a partir de un gen al unir segmentos llamados exones mientras se editan los segmentos intermedios. La molécula resultante sirve como plantilla para una proteína específica. La mayoría de los estudios anteriores habían perdido el exón 4 en el gen Rest porqueeste pequeño exón no se edita en el ARNm de Rest en la mayoría de las células. La función normal de la proteína REST es cerrar los genes que necesitan estar activos solo en muy pocos tipos de células.
Cuando el equipo de Banfi eliminó el exón 4 de Rest en ratones, las células ciliadas del oído interno murieron y los ratones quedaron sordos. Muchos genes que deberían haber estado activos fueron desactivados en las células ciliadas antes de su muerte. Trabajando juntos, los grupos de Friedman y Banfi identificaronla mutación sordera en la familia LMG2. Descubrieron que la mutación se encuentra cerca del exón 4, que altera los límites del exón 4 e interfiere con la inactivación de REST en las células ciliadas.
"Descubrimos que la incorporación del exón 4 en el ARNm REST actúa como un interruptor en las células ciliadas sensoriales. Apaga REST y permite que se activen muchos genes", dijo Banfi. "Algunos de estos genes activados son importantes parasupervivencia y audición de las células ciliadas "
Los investigadores utilizaron ratones con deficiencia de exón 4 de Banfi como modelo para la sordera DFNA27. Dado que REST suprime la expresión génica a través de un proceso llamado desacetilación de histonas, querían ver si bloquear este proceso podría reducir la pérdida auditiva. El uso de fármacos de moléculas pequeñas que inhibeneste proceso, los investigadores pudieron apagar REST y restaurar parcialmente la audición.
"Estos resultados demuestran el valor del estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a las formas heredadas de sordera", dijo Andrew J. Griffith, director científico del NIDCD. "Al seguir estas pistas genéticas, encontramos vías novedosas e inesperadas que pueden, encasos como este, descubren estrategias de tratamiento potenciales inesperadas en humanos "
Este proyecto fue apoyado por subvenciones extramurales del NIDCD R01-DC010152 y R01-DC014953 y fondos del Programa de Investigación Intramural del NIDCD DC000048, DC000086 y DC000059.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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