Hace unos años, Ian Swinburne, investigador del HMS en biología de sistemas, notó algo extraño mientras realizaba un estudio de microscopía de lapso de tiempo del oído interno del pez cebra. Una pequeña estructura en el oído interno latía como un reloj, se inflaba y desinflabauna y otra vez.
Mientras Swinburne y su asesor posdoctoral Sean Megason, profesor asociado de biología de sistemas del HMS, investigaron más, descubrieron que la estructura era el saco endolinfático, una bolsa llena de líquido conectada al resto del oído interno por un conducto largo y delgado..
Pero ninguno de los dos podía explicar por qué estaba pulsando.
"Los científicos han sabido sobre la existencia del saco endolinfático durante unos 300 años, pero no se entendió exactamente lo que hace", dijo Megason. "Incluso a menudo falta en modelos o dibujos animados de libros de texto del oído interno.No se dispuso a estudiarlo, pero nos interesamos una vez que vimos su comportamiento llamativo ".
En el transcurso de los próximos años, Swinburne y Megason trabajaron para comprender mejor la función de esta misteriosa estructura. Para hacerlo, tuvieron que visualizarla en acción. Colaborando con algunos de los principales laboratorios de microscopía del mundo, se unierondiferentes vistas del saco endolinfático hasta que surgió una imagen clara.
En un estudio publicado el 19 de junio en eLife , el equipo informó los resultados de su investigación: el saco endolinfático actúa como una válvula de alivio de presión y está formado por una delgada barrera de proyecciones celulares que se abre y se cierra para regular la liberación de líquido desde el interior del oído interno.
Sus hallazgos revelan un mecanismo biológico único para mantener la presión y composición de los fluidos y pueden informar el estudio y el tratamiento de trastornos que involucran defectos en la presión del oído interno, como la enfermedad de Meniere, una condición marcada por vértigo, pérdida de audición y zumbidos en los oídos.Los resultados también podrían ayudar a los investigadores a estudiar el control de la presión en otros órganos, como los ojos y los riñones, que también tienen cavidades llenas de líquido.
"De vez en cuando, escuchas que una casa está siendo destruida por un calentador de agua porque su válvula de liberación de presión estaba defectuosa", dijo Swinburne. "Es importante tener estos sistemas de control de seguridad en nuestros órganos también".
Algo raro
El oído interno es el órgano sensorial responsable de la audición y el equilibrio y está compuesto de varias estructuras complejas. En los mamíferos, la cóclea con forma de concha de caracol detecta el sonido y el movimiento de la cabeza se detecta mediante tres asas huecas de hueso llamadas semicircularescanales
Todas las estructuras del oído interno están interconectadas y llenas de líquido especializado, que se mueve en respuesta a las ondas sonoras o al movimiento de la cabeza. Estas células sensoriales detectan estos movimientos sutiles de líquido y los convierten en señales neuronales para que el cerebro las procese.la presión y la composición química del líquido del oído interno deben mantenerse con cuidado, y se cree que ciertos trastornos, como la enfermedad de Ménière, provienen de fluctuaciones de presión anormales.
Los científicos han planteado la hipótesis de que el saco endolinfático desempeña un papel en la regulación de la presión de este líquido, pero el oído interno de los mamíferos es pequeño y está cubierto por un hueso extremadamente denso, lo que dificulta el acceso y el estudio.
Los oídos internos de los embriones de pez cebra, que Swinburne y Megason estudian, son mucho más visibles. Cuando el equipo observó por primera vez el comportamiento pulsante del saco endolinfático, sospecharon una conexión con el control de la presión. Sin embargo, probarlo era otra cosa.
"Teníamos todas estas películas donde podías ver toda la estructura pulsando, y cuando Ian inyectó tinte en el saco pudimos ver fluir fluyendo", dijo Megason. "Pero no estaba claro cómo salía ese fluido.Parecía que algo extraño estaba pasando "
Momento Eureka
En ese momento, Swinburne también participó en un proyecto paralelo que revisaba estudios publicados previamente de varios peces cebra con genes mutados. Uno de los mutantes con los que tropezó, con una forma anormal del factor de transcripción lmx1bb, tenía sacos endolinfáticos que eran mucho más grandesde lo normal.
A través de experimentos de inyección de tinte, descubrieron que en los mutantes lmx1bb, el líquido del oído interno no fluía del saco endolinfático como debería, y la acumulación de líquido causó que la estructura se inflara. El equipo notó que normalmente, un poco deel líquido también se escapa al saco cuando se desinfla. Sin embargo, no se produjo tal fuga en mutantes lmx1bb, lo que sugiere que la estructura estaba cerrada de alguna manera.
Se quedaron perplejos hasta que se conectaron con Jeff Lichtman, el Profesor Jeremy R. Knowles de Biología Molecular y Celular y el Profesor Santiago Ramón y Cajal de Artes y Ciencias de la Universidad de Harvard. El laboratorio de Lichtman se especializa en imágenes del cerebro, y entrelos datos que han recopilado son micrografías electrónicas de alta resolución del oído interno.
Cuando Swinburne y Megason analizaron estas imágenes, observaron proyecciones de membrana en forma de colgajo llamadas láminas que se extienden desde las células que forman el saco endolinfático. Estos colgajos se superponen entre sí, formando una barrera.
"A los biólogos les gusta decir que la estructura determina la función. Cuando vimos la lámina por primera vez, todo hizo clic", dijo Swinburne.
"Fue un momento eureka", agregó Megason.
Alivio al fin
Los análisis del equipo revelaron que los sacos endolinfáticos normales contienen una capa extremadamente delgada de estas láminas superpuestas, que denominaron "barreras lamelares". En la mayoría de los tejidos, las células están estrechamente conectadas y el agua no puede pasar entre ellas. Sin embargo, en el saco endolinfático,las células parecían tener pequeños espacios entre ellas, que están cubiertas por barreras laminares.
Cuando se acumula presión de fluido, el saco se infla y las barreras comienzan a separarse. Una vez que se alcanza un cierto punto, las barreras se abren, permitiendo que el fluido fluya fuera del saco y alivie la presión.
Para seguir investigando, los investigadores se unieron al pionero de la microscopía y premio Nobel Eric Betzig del Instituto Médico Howard Hughes y a Tomas Kirchhausen, profesor de biología celular del HMS y profesor de pediatría en el Boston Children's Hospital.
A principios de este año, Betzig, Kirchhausen, Megason y sus colegas publicaron un documento seminal que describe una nueva tecnología llamada microscopía adaptativa de láminas ópticas de celosía, que permite a los investigadores capturar imágenes en 3D y películas de células dentro de organismos vivos con detalles sin precedentes.
El equipo aplicó esta tecnología al saco endolinfático y observó que la barrera laminar se mueve activa y dinámicamente a medida que el saco se infla y desinfla.
"Se arrastran constantemente. Parece una célula que está migrando, pero son parte del epitelio. Es una biología celular realmente extraña", dijo Swinburne.
Sus resultados implican el saco endolinfático como una válvula de alivio de presión para el oído interno, pero quedan muchos misterios por estudiar en el futuro, como la forma en que las barreras lamelares se conectan entre sí, ya sea que se abran por presión física o por algún sensor de presiónproteína y si este mismo mecanismo está presente en otros animales como ratones y humanos.
El equipo también sospecha que este mecanismo puede estar presente en otros órganos, como el ojo, el cerebro y los riñones, que también contienen cavidades llenas de líquido a presión. De particular interés es el papel de los genes relacionados con lmx1bb, que, cuando mutaen ratones, causa problemas renales y oculares.
Las mutaciones en los genes lmx1 en humanos se han relacionado con el glaucoma, una condición en la que se acumula líquido en la parte frontal del ojo. Una mejor comprensión de las barreras lamelares y los mecanismos de alivio de la presión podrían ayudar a informar el estudio y el tratamiento de estas enfermedades,los autores sugieren.
"Este estudio fue definitivamente un caso de ver para creer", dijo Megason. "Era muy importante tener una microscopía de vanguardia en muchos frentes diferentes. Cada una de estas diferentes técnicas de microscopio nos dio una pieza diferente del rompecabezas y cuándojuntos, obtenemos la imagen completa "
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