Casi todas las enfermedades neurodegenerativas importantes, desde el Alzheimer hasta el Parkinson, se definen y diagnostican por la presencia de una de las cuatro proteínas que se han vuelto rebeldes: tau, beta amiloide Aβ, alfa-sinucleína α-syn,o TDP-43. Como tal, los medicamentos en investigación y los estudios destinados a prevenir o ralentizar la enfermedad a menudo se centran en una sola de estas proteínas respectivas. Sin embargo, apuntar a múltiples proteínas, conocidas como "proteinopatías", a la vez puede ser la verdaderaclave, según un estudio reciente publicado en cerebro por investigadores de Penn Medicine.
Estas llamadas "proteinopatías" - proteínas mal plegadas que acumulan y destruyen neuronas - coexisten en diversos grados en todos los diferentes trastornos neurodegenerativos y pueden instigarse entre sí para impulsar la gravedad de la enfermedad en muchos pacientes de edad avanzada. La prevalencia deestas copatologías sugieren que cada enfermedad puede requerir en última instancia una terapia combinada dirigida a múltiples proteínas de la enfermedad, y no solo a una sola terapia, en pacientes con enfermedad en etapa temprana y tardía.
"Históricamente, la mayoría de los ensayos clínicos se ha centrado en las proteínas patológicas primarias de una enfermedad neurodegenerativa determinada, como los depósitos de tau y Aβ para la enfermedad de Alzheimer, pero ahora vemos que muchas de estas proteínas agregadas relacionadas con la enfermedad afectan a la mayoríapacientes mayores en un espectro completo de presentaciones clínicas y neuropatológicas ", dijo el autor principal John Q. Trojanowski, MD, PhD, profesor de patología y medicina de laboratorio y director del Penn's Institute on Aging." Esto nos da una ventaja adicional para encontrar formas dedetectar proteinopatías específicas de los pacientes con tecnologías de imagenología y biomarcadores cada vez más sofisticadas. Esto nos permitirá a nosotros, y a otros investigadores, emparejar mejor a los participantes con terapias dirigidas específicas en los ensayos clínicos ".
El estudio, que analizó 766 cerebros autopsiados en el Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas de Penn CNDR, reveló que los pacientes con formas más graves de sus enfermedades tenían más patologías asociadas. Los investigadores también encontraron que el aumento de la edad y la presencia de APOE ε4 el alelo, una variante genética típica asociada con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, son factores de riesgo de co-patologías.
Los investigadores estudiaron a pacientes con las siguientes enfermedades: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal CBD, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Parkinson con y sin demencia, demencia con cuerpos de Lewy y degeneración lobar frontotemporalTDP-43, esclerosis lateral amiotrófica y tauopatía primaria relacionada con la edad PART.
Si bien se han observado copatologías en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de cuerpos de Lewy, las copatologías de tau, Aβ, α-syn y TDP-43 rara vez se informan en las otras enfermedades neurodegenerativas.
Los investigadores del CNDR encontraron que las copatologías eran comunes pero variaban entre los grupos de enfermedades, que iban del 27 al 81 por ciento de los pacientes que tenían copatologías. Por ejemplo, el 52 por ciento de los pacientes con CBD, en los que la tau es la proteína primaria,tenía varios depósitos de proteínas de otras enfermedades neurodegenerativas presentes.
Tau fue casi universal, con 92 a 100 por ciento de todos los pacientes teniendo al menos una forma. Aβ fue el siguiente, con 20 a 57 por ciento de los pacientes con al menos un tipo de depósito de proteína, mientras que la patología α-syn, típicamente vista enLa enfermedad de Parkinson fue menos común, con 4 a 16 por ciento. Los depósitos de TDP-43, que son firmas patológicas características de la degeneración lobar frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica, fueron los más raros, con 0 a 16 por ciento de los pacientes con estos depósitos.
En varias enfermedades neurodegenerativas, las copatologías aumentaron más considerablemente. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Alzheimer los depósitos de tau y Aβ son las firmas principales, la patología α-syn, similar a la de un cuerpo de Lewy, aumentó enhasta un 55 por ciento y TDP-43 hasta en un 40 por ciento.
Los hallazgos no solo muestran una alta prevalencia de copatologías, sino que también sugieren que la proteína patológica primaria de un paciente puede influir en la prevalencia y gravedad de la copatología, como se muestra en pacientes con Alzheimer y pacientes con enfermedad de cuerpos de Lewy.
La presencia de múltiples copatologías aumentó del 9 al 25 por ciento entre los pacientes con Alzheimer intermedio y de nivel superior, y del 0 al 21 por ciento entre la enfermedad de cuerpos de Lewy del tronco encefálico o amígdala sola y la enfermedad de cuerpos de Lewy neocortical más agresivaenfermedad.
Estos hallazgos apoyan la hipótesis de la "siembra proteopática" que se ha establecido previamente en sistemas modelo de enfermedades neurodegenerativas. Las proteínas mal plegadas pueden "cruzarse" directamente con otras proteínas normales y vulnerables para acumularse y agruparse a través de una transferencia de célula a célula deproteínas tóxicas.
"Nuestro estudio es un primer paso importante para comprender hasta qué punto las copatologías se presentan e impactan en todas las enfermedades neurodegenerativas", dijo la coautora Virginia M.-Y. Lee, PhD, directora del CNDR y profesora de Patologíay Medicina de Laboratorio ". Ahora necesitamos sondear estas interacciones proteína a proteína más de cerca para comprender mejor cómo progresan en el cerebro de los pacientes, con miras a los estudios clínicos que combinan terapias dirigidas para detener o ralentizar la acumulación de estas proteínas patológicas."
Otros coautores incluyen a John L.Robinson de Penn, Edward B. Lee, Sharon X. Xie, Lior Rennert, EunRan Suh, Colin Bredenberg, Carrie Caswell, Vivianna M. Van Deerlin, Ning Yan, Ahmed Yousef, Howard I.Hurtig, Andrew Siderowf, Murray Grossman, Corey T. McMillan, John E. Duda, David J. Irwin, David Wolk, Lauren Elman, Leo McCluskey, Alice Chen Plotkin, Daniel Weintraub y Johannes Brettschneider, así como Bruce Miller de UCSFy Steven E. Arnold de Harvard.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud P30 AG10124, P01 AG17586, P50 NS053488, el Programa de Alzheimer Marian S. Ware, el Karen Cohen Segal, el Fondo Dotado de Eleanor Margaret Kurtz, el Fondo Dotado de Mary Rasmus para la enfermedad de AlzheimerResearch, y la Sra. Gloria J. Miller y Arthur Peck, MD.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :