Las bacterias que causan la devastadora enfermedad de la tuberculosis tienen la capacidad de escapar de la destrucción y crecer después de ser engullidas por los macrófagos pulmonares, las células inmunes que se supone que destruyen los patógenos. Ahora los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham han descrito pasos bioquímicos claveentre las bacterias Mycobacterium tuberculosis y el macrófago responsable de esa habilidad.
Este conocimiento, dicen Michael Niederweis, Ph.D., y sus colegas, revela estrategias dirigidas a los pacientes para tratar la tuberculosis, que mata a 1,4 millones de personas e infecta a otros 10 millones cada año. Niederweis es profesor de microbiología en la UAB, y elestudio aparece en la revista Informes de celda .
Hace tres años, el grupo Niederweis describió la primera toxina encontrada en M. tuberculosis a pesar de 132 años de estudio. Esto contrasta con casi todas las demás bacterias patógenas, cuyas toxinas contribuyen a la enfermedad o la muerte.
Llamaron a la toxina tuberculosis toxina necrotizante, o TNT, y demostraron que TNT es el miembro fundador de una nueva clase de toxinas no reconocidas previamente presentes en más de 600 especies bacterianas y fúngicas. Estas incluyen Yersinia pestis, la bacteria que causó el negroPeste bubónica de la muerte en la Europa medieval.
El equipo de Niederweis descubrió que TNT hidroliza enzimáticamente NAD +, una coenzima vital en todas las células vivas, y esta pérdida de NAD + dentro de los macrófagos de alguna manera conduce a la muerte celular necrótica del macrófago, que libera la bacteria M. tuberculosis para infectar más células.Esta muerte necrótica secuestró al macrófago lejos de su ruta normal para destruir las bacterias envueltas: la degradación lisosómica de las bacterias dentro del macrófago y la muerte celular programada, o apoptosis, del macrófago.
El presente estudio muestra cómo TNT ayuda a ganar la batalla entre M. tuberculosis y el sistema inmune humano para controlar el destino de los macrófagos infectados, una lucha crítica que determina el resultado de la infección.
Los macrófagos tienen genes para una vía canónica a la necrosis programada, conocida como necroptosis, que puede ser activada por el sistema inmune. El grupo Niederweis descubrió que el agotamiento de NAD + por la hidrólisis de TNT activó dos mediadores clave de esa vía, RIPK3 y MLKL, mientras queevitando dos componentes aguas arriba de la vía. Al mismo tiempo, las potencias de la célula llamadas mitocondrias se despolarizaron y la síntesis de ATP, la molécula que proporciona la mayor parte de la energía química para las células, se vio afectada.
Sorprendentemente, cuando los investigadores agotaron los niveles de NAD + en los macrófagos no infectados al inhibir una enzima en la vía de rescate NAD +, también se activó la necrosis a través de la vía RIPK3 y MLKL. Esto mostró que el agotamiento de NAD + solo, incluso cuando TNT y M. tuberculosis no estaban presentes, fue suficiente para inducir necroptosis.
Este hallazgo llevó a una pregunta: ¿Podría la reposición de NAD + en un M. tuberculosis los macrófagos infectados alivian la citotoxicidad causada por TNT? Los investigadores descubrieron que agregar nicotinamida, un precursor de NAD +, al cultivo celular de macrófagos infectados aumentó la viabilidad de los macrófagos tres veces. De manera similar, agregar compuestos para proteger las mitocondrias en los macrófagos infectados, a través de cualquieraaumentando el número de mitocondrias, aumentando la tasa de respiración mitocondrial o evitando la formación de permeabilidad mitocondrial, también aumentó el potencial de la membrana mitocondrial y la viabilidad celular de tres a cuatro veces en macrófagos infectados. Además, los cuatro tratamientos restringieron el crecimiento intracelular de los M. tuberculosis bacterias
"El hallazgo de que el agotamiento de NAD + desencadena la muerte celular programada para matar a los macrófagos infectados con M. tuberculosis", dijo Niederweis, "revela estrategias para enfoques dirigidos al huésped para tratar la tuberculosis".
Esto podría incluir el uso de medicamentos aprobados por la FDA que disminuyen la necroptosis, la reposición de NAD + para pacientes o el uso de reactivos que promueven la función mitocondrial, todo en combinación con medicamentos antibacterianos que se usan para tratar la tuberculosis. Estas estrategias dirigidas al paciente también podrían aplicarse aotros patógenos bacterianos y fúngicos que agotan NAD +.
"Quizás aún más importante", dijo Niederweis, "el papel de RIPK3 como sensor de energía celular puede desempeñar un papel en otras enfermedades en las que la deficiencia de NAD + es un factor patológico común, como la diabetes tipo 2 y una variedad de enfermedades neurológicas yenfermedades cardíacas."
Niederweis dijo que la investigación "fue el resultado de un trabajo en equipo muy productivo" que fue realizado en el laboratorio por su compañero postdoctoral David Pajuelo, Ph.D., y Norberto Gonzalez-Juarbe, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratoriode Carlos J. Orihuela, Ph.D., profesor asociado de microbiología en la UAB.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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