Aproximadamente 20,000 personas en los Estados Unidos viven con esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. La enfermedad invariablemente mortal mata las células nerviosas que controlan caminar, comer y respirar. Pocas personas sobreviven más de tres años despuésdiagnóstico.
Ahora, una nueva investigación dirigida por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis indica que una terapia de investigación para una forma heredada de ELA extiende la supervivencia y revierte los signos de daño neuromuscular en ratones y ratas. Los hallazgos, publicados el 16 de julio en El Diario de Investigación Clínica , han llevado a un ensayo clínico de fase uno / dos para investigar si el medicamento podría beneficiar a las personas con ELA cuya enfermedad es causada por mutaciones en un gen llamado SOD1.
"Este medicamento tuvo un efecto impresionante en ratones y ratas con solo una o dos dosis", dijo Timothy Miller, MD, PhD, Profesor de Neurología David Clayson en la Universidad de Washington. "Todavía no sabemos si esto funciona enpersonas, pero tenemos muchas esperanzas. Hemos completado la primera fase de las pruebas de seguridad y ahora estamos trabajando para encontrar la dosis correcta ".
Alrededor del 10 por ciento de los casos de ELA se heredan. De ellos, aproximadamente un quinto son causados por mutaciones en SOD1. Dichas mutaciones hacen que la proteína SOD1 sea demasiado activa, lo que sugiere que reducir los niveles de proteína podría ayudar a los pacientes con ELA con mutaciones de SOD1.
Los pacientes con ELA tienen pocas opciones de tratamiento. Solo dos medicamentos han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA para ELA, y ambos solo moderadamente disminuyen el curso de la enfermedad.
En colaboración con Ionis Pharmaceuticals, Miller y sus colegas probaron compuestos basados en ADN que impiden que el cuerpo produzca la proteína SOD1.
Miller y sus colegas de Ionis probaron dos de estos compuestos, conocidos como oligonucleótidos antisentido u oligos para abreviar, en ratones y ratas. Los animales fueron modificados genéticamente para portar una forma mutada del gen SOD1 humano. A los pocos meses de edad, estos animales comienzan a tener problemas para caminar y alimentarse.
Los ratones recibieron un oligo anti-SOD1 o un placebo en el día 50 y una segunda dosis aproximadamente seis semanas después. Los ratones que recibieron el medicamento activo mantuvieron su peso 26 días más y vivieron 37 días más que los que recibieron el placebo,un aumento en la esperanza de vida del 22 por ciento.
En comparación, los investigadores también probaron el tratamiento en ratas. A las ratas que recibieron un oligo activo les fue mucho mejor que a las que recibieron el placebo. Mantuvieron su peso más de nueve semanas más y sobrevivieron de ocho a nueve semanas más.
Los oligos también revirtieron los signos de daño neuromuscular en los animales. A las nueve semanas de edad, los ratones que portaban el gen SOD1 mutante ya mostraban signos moleculares de deterioro de la función neuromuscular. Para averiguar si el medicamento podría revertir esta disminución, los investigadores trataron 9ratones de una semana con un oligo anti-SOD1 o un placebo. La función muscular mejoró constantemente durante las siguientes ocho semanas en los ratones que recibieron el fármaco activo, mientras que continuó disminuyendo en el grupo de placebo. Una señal de daño neurológico aumentó enambos grupos, pero aumentó más del doble de rápido en los ratones que recibieron el placebo que en los que recibieron el oligo activo.
El colega de Miller en la Facultad de Medicina, Robert Bucelli, MD, PhD, profesor asociado de neurología, dirige un ensayo clínico de fase uno / dos basado en la investigación de Miller. El ensayo está diseñado para evaluar la seguridad del uso de los oligos en las personasLas pruebas de seguridad iniciales no identificaron ningún peligro obvio. Ahora, están probando diferentes dosis y regímenes para encontrar la forma más efectiva de reducir los niveles de SOD1 sin causar efectos secundarios inaceptables.
"El ensayo de fase uno / dos sigue siendo un ensayo de seguridad", dijo Miller. "No hay suficientes pacientes para poder ver con precisión un efecto sobre la enfermedad. Pero estamos a punto de probar elhipótesis de que las personas con ELA causadas por mutaciones en SOD1 pueden beneficiarse de este tratamiento. Predecimos que el efecto será bueno, pero no podemos saberlo hasta que lo analicemos ".
Puede encontrar más información sobre el ensayo número NCT02623699 en clinictrials.gov .
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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