Hay una forma altamente sofisticada de tratar algunos cánceres de seno y de ovario: una clase de medicamentos llamados inhibidores de PARP, diseñados para explotar los defectos que hacen que los tumores con ciertas mutaciones sean especialmente mortales. Sin embargo, este enfoque dirigido a la terapia contra el cáncer a veces falla,y los científicos han tratado ansiosamente de entender por qué.
Ahora, la investigación en la Universidad Rockefeller ofrece información sobre la biología detrás de esta resistencia a los medicamentos y una nueva esperanza para combatirla. Los científicos en el laboratorio de Titia de Lange y sus colegas han descubierto los medios moleculares por los cuales algunos cánceres causados por errores en el gen BRCA1 evadir el tratamiento con drogas personalizadas para matarlos.
Descrito en Naturaleza el 18 de julio, su trabajo desafía los supuestos anteriores sobre la mecánica por la cual estos inhibidores de PARP tienen éxito o no ayudan a los pacientes.
"Este es un cambio completo en nuestra comprensión del mecanismo que subyace a esta forma de tratamiento para BRCA1 cánceres ", dice de Lange, el profesor Leon Hess.
Su descubrimiento ayuda a explicar por qué algunos cánceres responden a los inhibidores de PARP, mientras que otros no, una idea que en última instancia podría usarse para ayudar a mejorar los tratamientos para los pacientes.
Un defecto - y una oportunidad
Los expertos predicen que alrededor de 288,000 nuevos casos de cáncer de seno y de ovario serán diagnosticados este año. Una fracción sustancial de estos cánceres son causados por errores dañinos en dos de los componentes más infames del genoma humano: los genes conocidos como BRCA1 y BRCA2 . Mutaciones en BRCA1 - el tema de la nueva investigación - se ha estimado que le da a una mujer aproximadamente un 72 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer de mama y un 44 por ciento de desarrollar cáncer de ovario a la edad de 80 años.
Ambos genes son supresores de tumores, lo que significa que normalmente ayudan a mantener el cuerpo libre de cáncer. Codifican proteínas que son importantes para reparar adecuadamente una molécula de ADN que se ha cortado en algún lugar a lo largo de su longitud, un accidente llamado ruptura de doble cadena, ya que corta ambas cadenas de la hélice de ADN. Sin el BRCA genes, el ADN roto no se repara adecuadamente, produciendo mutaciones que pueden conducir al cáncer.
En los últimos años, el desarrollo de nuevos medicamentos llamados inhibidores de PARP hizo posible convertir esos mismos defectos genéticos contra la enfermedad. Los medicamentos provocan la formación de roturas de doble cadena; incapaz de reparar adecuadamente estas roturas, BRCA las células tumorales deficientes mueren
Sin embargo, algunos tumores que deberían ser vulnerables a los inhibidores de PARP no responden. Los científicos piensan que esta falla ocurre por varias razones, y los investigadores en el laboratorio de De Lange se centraron en un culpable relacionado con la resistencia BRCA1 cánceres en particular
Durante casi una década, los científicos sabían que la pérdida de una proteína llamada 53BP1 lo hizo posible BRCA1 células deficientes para superar su defecto inherente y reparar adecuadamente las roturas de doble cadena. Este tipo de resistencia puede surgir durante o después del tratamiento con inhibidor de PARP cuando algunas células tumorales prosperan después de mutar para perder 53BP1. Pero no estaba claro por qué perder estoLa proteína le da a estas células cancerosas una ventaja tan mortal.
Un mecanismo diferente
Para preparar una molécula de ADN rota para la reparación, primero se debe recortar una hebra de la doble hélice rota. Se supuso que 53BP1 evita esta poda. Perder 53BP1, se pensó, y BRCA1 las células con deficiencia de repente obtienen la capacidad de reparar sus roturas de ADN.
En experimentos, el equipo de De Lange demostró que 53BP1 hace algo diferente. Trabajo de Zachary Mirman, un estudiante graduado en el laboratorio; Francisca Lottersberger, ex postdoc; y sus colegas descubrieron que 53BP1 en cambio ayuda a contrarrestar el proceso de poda reescribiendo seccionesde ADN cortado de estas hebras sueltas.
adentro BRCA1- cánceres deficientes tratados con inhibidores de PARP, la función de reescritura de 53BP1 conduce a una reparación defectuosa del ADN y la muerte de las células cancerosas. Sin embargo, algunas de estas células logran escapar del tratamiento al perder 53BP1. El trabajo del laboratorio de De Lange explica cómoEste cambio les permite sobrevivir.
"En general, esta nueva visión de la función de 53BP1 y su papel en la resistencia a los medicamentos proporciona una base para los avances en la terapia con inhibidores de PARP", dice Mirman. Estas mejoras podrían incluir el desarrollo de pruebas de detección para ver qué tumores responderían mejora los inhibidores de PARP, o para determinar qué otras drogas deben administrarse, o no, junto con ellos, dicen los investigadores.
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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