Las mutaciones en el gen LRRK2 se han relacionado con aproximadamente el tres por ciento de los casos de enfermedad de Parkinson. Los investigadores ahora han encontrado evidencia de que la actividad de la proteína LRRK2 podría verse afectada en muchos más pacientes con enfermedad de Parkinson, incluso cuando el gen LRRK2 en sí no está mutadoEl estudio fue publicado en Medicina traslacional de la ciencia y fue apoyado en parte por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NINDS, una parte de los Institutos Nacionales de Salud NIH.
"Este es un hallazgo sorprendente que muestra cómo LRRK2 normal puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Parkinson", dijo Beth-Anne Sieber, Ph.D., directora del programa en NINDS. "Este estudio también identifica LRRK2 como una proteína integral enlas vías neurobiológicas afectadas por la enfermedad "
Hace más de 10 años, los investigadores vincularon las mutaciones en el gen LRRK2 con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Estas mutaciones producen una versión de la proteína LRRK2 que se comporta de manera anormal y es mucho más activa de lo que normalmente sería.
A pesar de su importancia en la enfermedad de Parkinson, la cantidad muy pequeña de proteína LRRK2 normal en las células nerviosas ha dificultado el estudio. En el estudio actual, los autores desarrollaron un nuevo método para observar las células LRRK2 que las hace brillar fluorescentemente solo cuando LRRK2está en su estado activado. También han utilizado la detección de señales fluorescentes para demostrar la pérdida de unión de una proteína inhibidora a LRRK2 cuando se activa LRRK2. Los investigadores observaron primero el tejido cerebral postmortem de pacientes con enfermedad de Parkinson que no tenían mutaciones en LRRK2.En comparación con individuos sanos de edades similares, hubo un aumento sorprendente en la actividad de LRRK2 en las neuronas de la sustancia negra que contienen dopamina, el área del cerebro más afectada en la enfermedad de Parkinson. Esto sugirió que una mayor actividad de LRRK2 podría ser una característica común dela enfermedad.
"Este hallazgo proporcionó una fuerte evidencia de que algo está causando que la actividad de LRRK2 aumente en los pacientes con enfermedad de Parkinson, específicamente en el área del cerebro que esperaríamos según lo que sabemos de la enfermedad", dijo J. Timothy Greenamyre, MD, Ph.D., Profesor de Neurología Love Family en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, director del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de Pittsburgh PIND y autor principal de este estudio.
Para ver más de cerca cómo se relaciona la actividad de LRRK2 con la enfermedad de Parkinson. Los investigadores luego recurrieron a modelos de roedores del trastorno. La sensibilidad de su nueva técnica permitió el estudio directo de la actividad de LRRK2, que hasta ahora no se podía hacer.
"Mucho de lo que hemos sabido previamente sobre LRRK2 proviene de estudios de sobreexpresión, donde las células se ven obligadas a producir mucho más de la proteína de lo que normalmente lo harían", dijo el Dr. Greenamyre "Nuestro ensayo fluorescente revela dónde está activa LRRK2 en el cerebroy el nivel relativo de actividad sin posibles efectos secundarios de la sobreexpresión ".
Al inyectar a los roedores la toxina ambiental rotenona y estudiar el efecto sobre LRRK2, los investigadores vincularon el aumento de la actividad de LRRK2 con la acumulación de alfa-sinucleína, un proceso que conduce a la formación de cuerpos de Lewy en el cerebro, un sello distintivo de la enfermedad de ParkinsonEn otro modelo de la enfermedad, donde la sinucleína estaba presente en cantidades mucho más altas de lo normal, la actividad de LRRK2 aumentó. Por el contrario, cuando los animales fueron tratados con un medicamento que bloquea la actividad de LRRK2, la acumulación de alfa-sinucleína y la formación de cuerpos de Lewyambos fueron prevenidos.
Finalmente, se encontraron vínculos adicionales entre la actividad de LRRK2 y las consecuencias potencialmente dañinas de la enfermedad de Parkinson. Las especies reactivas de oxígeno ROS son compuestos que pueden interactuar y afectar a otros componentes dentro de las células, y las ROS aumentaron en los cerebros de ambos modelos de roedores.Se observó que las ROS aumentaban la actividad de LRRK2, y cuando se bloqueó la producción de ROS, no se observó la activación de LRRK2.
"Nuestros hallazgos sugieren que las causas genéticas y ambientales de la enfermedad de Parkinson pueden estar relacionadas con la actividad de la proteína LRRK2", dijo el Dr. Greenamyre. "Esto es importante, porque sugiere que los medicamentos que se están desarrollando para pacientes con LRRK2la mutación, que representa un porcentaje muy pequeño de la población afectada, podría beneficiar a un número mucho mayor de personas con la enfermedad ".
El Dr. Greenamyre y su equipo de investigación planean estudiar más a fondo si la neurodegeneración que ocurre debido a la hiperactividad de LRRK2 puede prevenirse e identificar los mecanismos que conectan los estresores ambientales con la activación de LRRK2.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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