Una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de PARP podría ser útil para tratar y prevenir trastornos cerebrales, incluida la esclerosis lateral amiotrófica ELA, también llamada enfermedad de Lou Gehrig, y algunas formas de degeneración frontotemporal FTD, al detener la ubicación incorrecta deproteínas que afectan a las células nerviosas, según un estudio publicado en célula molecular por investigadores de la Facultad de Artes y Ciencias y la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
La proteína TDP-43, cuando se encuentra fuera del núcleo por error, forma grupos en las células cerebrales que se ven afectadas en la ELA y la FTD. Cuando el TDP-43 fuera de lugar se une a otra molécula, PAR, se acumula en estructuras celulares llamadas estrésgránulos. Si bien esta acumulación inicial no causa daño inminente a una célula, después de un período prolongado, el TDP-43 se transforma en estructuras que se observan en las enfermedades cerebrales. Ahora, un equipo dirigido por Nancy Bonini, PhD, profesora de Biología yJames Shorter, PhD, profesor de Bioquímica y Biofísica, ha descubierto que los inhibidores de PARP, que evitan que se genere PAR, reducen la cantidad de estructuras dañinas de TDP-43 en las células bajo estrés.
Enfermedades como ALS y FTD-TDP-43 son devastadoras tanto para el paciente como para la familia y hay opciones de tratamiento limitadas. "Lo que me entusiasmó de seguir esta vía fue la promesa de pequeñas moléculas que atacan el proceso de la enfermedad de TDP-43,", dijo la autora principal Leeanne McGurk, PhD, investigadora asociada en el laboratorio de Bonini." Cuando las probé en células cultivadas, descubrí que podían aliviar la acumulación de TDP-43 que refleja los grupos de proteínas anormales que vemos en las enfermedades ".
En experimentos de probeta, el equipo descubrió que el TDP-43 puede cambiar de una forma soluble a una forma líquida condensada al interactuar con otras moléculas y macromoléculas de TDP-43 como PAR. "La forma líquida de TDP-43 es representativa deun gránulo de estrés y probablemente sea beneficioso ", dijo Shorter; sin embargo, señaló que si estas formas líquidas de TDP-43 se solidifican con el tiempo, pueden ser difíciles de eliminar.
La promesa de este estudio es que un fármaco en desarrollo como tratamiento terapéutico contra el cáncer podría usarse para prevenir la formación de grumos dañinos de TDP-43 en las células ". Los inhibidores de PARP que probamos que antagonizaban la acumulación citoplásmica de TDP-43 podrían algún día seroptimizado como terapéutica valiosa para enfermedades cerebrales ", dijo el coautor Edward Gomes, MS, un especialista en investigación del laboratorio de Shorter.
Si bien este trabajo aún se está realizando en el laboratorio, los hallazgos del equipo brindan el siguiente paso para los neurólogos que buscan nuevas formas de combatir los trastornos neurodegenerativos ". Dada la falta de opciones de tratamiento, estamos entusiasmados con estos experimentos que ayudan a dilucidar los eventos molecularesque podría conducir a nuevas terapias ", dijo Bonini
Esta investigación está financiada por estas fuentes: Ellison Medical Foundation, American Federation for Aging Research, Alzheimer's Association, Life Extension Foundation, ALS Association, Target ALS, Glenn Foundation NMB, Robert Packard Center for ALS Research en Johns Hopkins y elInstituto Nacional de Salud R01 NS095746-01, R21NS093439, 5R21NS087077-02, R01GM099836, R21NS090205, 5R01NS073660, R35NS097275.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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