ALS - esclerosis lateral amiotrófica - es una enfermedad neurodegenerativa que ataca a las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, robando lentamente a sus víctimas su capacidad para caminar, hablar, respirar y tragar. En un giro cruel, algunos pacientes con ELA tambiéndesarrollan demencia frontotemporal, una enfermedad que destruye un conjunto completamente diferente de células cerebrales, las neuronas corticales, lo que provoca cambios de personalidad, entre otros efectos.
Las formas hereditarias de ambas enfermedades se han relacionado con mutaciones genéticas asociadas con una acumulación anormal de la proteína de unión al ARN, TDP-43, en el cerebro. Ahora, en un estudio publicado en la revista eLife, Columbia University y New York Genome CenterLos investigadores muestran que TDP-43 y al menos otras tres proteínas de unión a ARN parecen funcionar de manera similar en pacientes con ELA y demencia sin la mutación. Su hallazgo sugiere que la forma dominante de ELA hereditaria y demencia frontotemporal puede compartir bases moleculares con mucho más comúnversiones de ALS y demencia que no tienen una base genética conocida.
"Resulta que si analizas las propiedades bioquímicas de las proteínas que se unen al ARN, ves que no es solo el TDP-43 sino varios otros que también están perturbados", dice Aaron Gitler, profesor de genética en la Universidad de Stanford que analiza el estudio enel mismo problema de eLife . "Este es un concepto nuevo en la forma en que pensamos sobre estas enfermedades, no solo como enfermedades TDP-43, sino como enfermedades de proteínas de unión a ARN".
Normalmente, la proteína TDP-43 ayuda a controlar la expresión del ARN mensajero y, por lo tanto, el comportamiento de los genes desde el interior del núcleo celular. Pero en las células cerebrales de casi todos los pacientes con ELA y la mitad de los pacientes con demencia frontotemporal, la proteína se acumula fuera delnúcleo, que eventualmente forma grupos lo suficientemente grandes como para verlos con un microscopio. Sin embargo, no está claro qué causa la acumulación.
En un par de estudios históricos en Neuron en 2011, los investigadores identificaron la mutación genética responsable de la mayoría de los casos de ELA hereditaria y demencia frontotemporal. En una pequeña sección del cromosoma 9, la mutación parece causar un fragmento de ADN que normalmente se repite en unos pocosde veces para repetirse cientos o miles de veces. Los investigadores plantearon la hipótesis de que las proteínas de unión al ARN como el TDP-43, diseñadas para adherirse a sí mismas y proteínas similares, se adherirían a las repeticiones y abandonarían su función de expresión genética, lo que eventualmente causaría que las células cerebralesdegenerar y morir.
En un estudio de 2016 en eLife, un equipo dirigido por Erin Conlon, entonces una estudiante graduada de Columbia, mostró que la mutación desencadenó otra proteína de unión al ARN, llamada hnRNP H, para formar grupos similares que interrumpieron la expresión génica. A diferencia de TDP-43, estos grupos eran en gran parte invisibles para el ojo, pero podían medirse con una prueba bioquímica.
Con el presentimiento de que podría aparecer un patrón similar en pacientes sin mutaciones, que representan la mayoría de los casos de ELA y demencia frontotemporal, Conlon y sus colegas en el estudio actual analizaron los cerebros de 50 personas que habían muerto con uno o ambosPara su sorpresa, en más de la mitad de los cerebros, encontraron grandes cantidades de hnRNP H bioquímicamente insoluble y otras tres proteínas de unión a ARN TDP-43, FUS y hnRNP A1, lo que indica que todas habían dejado de regular la expresión génica.
"Las proteínas de unión al ARN controlan la cantidad de proteínas que produce un gen", dice el autor principal del estudio, James Manley, profesor de biología molecular en Columbia. "Este proceso sale muy mal cuando estos agregados están presentes".
Quedan muchas preguntas, incluida la causa de que las proteínas de unión al ARN, en ausencia de una mutación, se vuelvan locas en primer lugar. Otro misterio es por qué las proteínas dañadas salen a la superficie en las neuronas motoras y corticales mientras que otras células cerebrales se salvan.
Las neuronas pueden ser especialmente vulnerables a las acumulaciones de proteínas tóxicas porque, a diferencia de otras células, no pueden dividirse ni ser reemplazadas, pero eso no explica por qué las neuronas motoras y corticales son especialmente sensibles, dice Conlon, ahora investigador postdoctoral en RockefellerUniversidad.
Aunque aún queda mucho por hacer, el estudio sugiere que un análisis de sangre u otra forma no invasiva de detectar la ELA y la demencia frontotemporal pronto podrían estar al alcance. Los hallazgos también indican que la ELA se presenta en al menos dos formas:- uno en el que se interrumpe la función de unión de ARN y el otro con un mecanismo aún desconocido.
"Nuestros datos sugieren que podemos distinguir una subpoblación de pacientes con ELA de la otra", dice el coautor del estudio, el Dr. Neil Shneider, profesor de neurología que dirige el Centro de ELA Eleanor y Lou Gehrig del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia.podría conducir a una intervención terapéutica que funcione selectivamente en esos pacientes "
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Materiales proporcionado por Universidad de Columbia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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