Un equipo internacional de varias instituciones dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine ha desarrollado una nueva estrategia para superar uno de los principales obstáculos en el tratamiento del cáncer de cerebro: el acceso al tumor. Bajo la influencia del cáncer, la sangreLa barrera cerebral desvía las células T inmunes que intentan ingresar al cerebro para combatir el tumor. El nuevo descubrimiento, publicado en la revista Naturaleza , decodifica la causa molecular de este mecanismo de escape inmunológico y diseña las células T con una molécula de primera clase llamada Homing System que permite a las células T cruzar la barrera hematoencefálica del cáncer impermeable para combatir eficazmente los tumores.
"La inmunoterapia con células T es un campo emergente que se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos para el cáncer y otras afecciones", dijo el autor principal, el Dr. Nabil Ahmed, profesor asociado de pediatría en el Centro de Terapia Celular y Genética de la Facultad de Medicina de Baylor."Sin embargo, la localización eficaz de las células T terapéuticas en el sitio objetivo sigue siendo un factor limitante importante, especialmente para los tumores cerebrales".
En este estudio, Heba Samaha, el investigador principal del Children's Cancer Hospital Egypt-57357 y el equipo del estudio describieron un 'mecanismo de escape' previamente desconocido utilizado por las células cancerosas para desviar las células T de los tumores cerebrales. En consecuencia, diseñaron genéticamente Tcélulas para darles las claves moleculares que necesitaban para superar estos obstáculos y cruzar esta barricada hacia el tumor.
Para comprender qué impedía que las células T cruzaran la barrera hematoencefálica, Ahmed y sus colegas analizaron las enfermedades en las que las células T tienen acceso al cerebro, específicamente la esclerosis múltiple.
"Razonamos que si pudiéramos entender cómo las células T en la esclerosis múltiple lograron infiltrarse en el cerebro, entonces probablemente podríamos diseñar células T terapéuticas para cruzar la barrera hematoencefálica del cáncer e infiltrar tumores cerebrales en una densidad muy alta", dijo Ahmed., quien también es miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor y de los Centros de Hematología y Cáncer del Texas Children's en el Texas Children's Hospital.
Una barrera hematoencefálica sana tiene determinadas características que le permiten proteger el cerebro impidiendo que varias células y moléculas accedan a él. En enfermedades como la esclerosis múltiple, la barrera hematoencefálica cambia y, en consecuencia, la enfermedadlas células inmunitarias mediadoras tienen acceso preferencial y causan la enfermedad al destruir la cubierta protectora de los nervios.
Por el contrario, en el cáncer de cerebro, el equipo del estudio encontró que, para evadir la desaparición del tumor, la barrera hematoencefálica bloquea el acceso a las células T que se especializan en destruir el tumor. Específicamente, Samaha y sus colegas investigaron los cambios en el cáncer.barrera hematoencefálica asociada que limita el acceso de las células T al tumor y desarrolló una estrategia para superarlas.
Localizar células T en tumores cerebrales
En la esclerosis múltiple, el acceso a través de la barrera hematoencefálica sigue un proceso sofisticado y bien concertado. En primer lugar, las células T se involucran con ALCAM, una molécula de adhesión sobreexpresada en la superficie del endotelio de la barrera hematoencefálica, que une libremente a las células Tal endotelio en lo que se conoce como la "onda de adhesión primaria". Después de unirse a ALCAM, el cruce exitoso requiere que las células T sientan una "onda de adhesión secundaria" creada por moléculas más ubicuas, predominantemente ICAM-1 y VCAM-1, para alcanzarel umbral de adhesión 'estrecho' necesario para capturar las células T del torrente sanguíneo.
"Cuando observamos la barrera hematoencefálica en el cáncer de cerebro, encontramos que, de manera similar a la esclerosis múltiple, el endotelio asociado al cáncer también sobreexpresaba ALCAM, pero por el contrario, redujo ICAM1 y eliminó VCAM1. Esto probablemente contribuyóal escape del tumor del reconocimiento inmunológico al desviar las células T del tumor ", dijo Samaha.
En consecuencia, los investigadores razonaron que si pudieran fortalecer la unión de las células T a ALCAM rediseñando su proteína de unión natural en las células T, CD6, podrían crear suficiente contacto entre las células T y el endotelio para superar laimpasse de la barrera hematoencefálica.
"La molécula CD6 rediseñada funciona como un 'sistema de localización'. Fortaleció la unión de las células T a ALCAM en el endotelio y también mejoró la sensibilidad de las células T a los niveles reducidos de ICAM1 en los vasos sanguíneos asociados con el cáncer", dijo Ahmed.. "Como resultado, la interacción entre células T y células del endotelio del cáncer mediaba la captura de las células T circulantes y su cruce a través del endotelio para infiltrar con fuerza el glioblastoma y el meduloblastoma, los cánceres cerebrales más comunes en adultos y niños, respectivamente".
Para probar si tener un mejor acceso permitiría a las células T del Sistema Homing para combatir mejor el cáncer de cerebro, los investigadores equiparon estas células T con un receptor de antígeno quimérico CAR, moléculas que pueden dirigir la capacidad de destrucción de las células T hacia cánceres específicos.administró estas células T modificadas con el sistema Homing y con CAR por vía intravenosa a ratones que portaban glioblastoma humano establecido y se midió el crecimiento tumoral.
"Los resultados fueron muy alentadores", dijo Samaha. "Observamos que las células T con el sistema homing y el CAR redujeron sustancialmente los tumores en todos los animales tratados. Por el contrario, las células T sin el sistema homing se dirigieron mal al tumor y, por lo tanto,sólo ralentizó transitoriamente el crecimiento del tumor. Más importante aún, las células T del sistema homing se dirigieron estrictamente a los sitios del tumor, pero no al cerebro normal ni a otros tejidos corporales normales ".
"A continuación, probaremos la plataforma Homing System en ensayos clínicos y, simultáneamente, diseñaremos moléculas del Homing System de próxima generación para la administración dirigida de células terapéuticas o de diagnóstico a otras enfermedades", dijo Ahmed. "Anticipamos que la plataforma Homing System podríaser una puerta de entrada a las patologías cerebrales, incluidas la inflamación y el cáncer ".
Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Antonella Pignata y Kristen Fousek del Centro de Terapia Celular y Genética CAGT de la Facultad de Medicina de Baylor BCM, Jun Ren de la Escuela de Medicina de Harvard HMS; Fong Lam del Hospital de Niños de Texas TCH y Michael E DeBakey Veterans Affairs Medical Center de BCM, Fabio Stossi y Julien Dubrulle de Integrated Microscopy and Advanced Technology Cores of BCM, Vita S Salsman CAGT, Shanmugarajan Krishnan HMS, SungHa Hong de McGovern Medical School University ofTexas UT, Matthew L Baker del Centro Nacional de Imágenes Macromoleculares en BCM, Ankita Shree CAGT, Ahmed Z Gad CCHE y CAGT, Thomas Shum CAGT, Dai Fukumura HMS, Tiara Byrd CAGT, Malini Mukherjee del Centro de Inmunobiología Humana CHIB de TCH y BCM, Sean P. Marrelli UT, Jordan S Orange CIHB, BCM, Sujith K. Joseph CAGT, Poul Sorensen de la Universidad de Columbia Británica, Michael D Taylor de la Universidad de Toronto, Meenakshi Hegde CAGT, Maksim Mamonkin CAGT, Rakesh K Jain HMS y Shahenda El-Naggar CCHE-57357.
Este trabajo fue financiado por SU2C-St. Baldrick's Pediatric Dream Team Translational Research Grant SU2C-AACR-DT1113, Alex's Lemonade Stand, NIH-T32HL092332, R01AI067946, T32GM08812, DK56338, CA125123, y el apoyo adicional fue 1S10OD020151-01.proporcionado por CPRIT RP150578 y el Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center P01-CA080124, R35-CA197743 y P50-CA165962.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Baylor . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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