Por primera vez, los científicos han realizado la edición de genes prenatales para prevenir un trastorno metabólico letal en animales de laboratorio, ofreciendo el potencial para tratar enfermedades congénitas humanas antes del nacimiento. Publicado hoy en Medicina natural , la investigación del Children's Hospital of Philadelphia CHOP y la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ofrece una prueba de concepto para el uso prenatal de una herramienta sofisticada y de baja toxicidad que edita de manera eficiente los componentes básicos del ADN engenes.
Con las herramientas de edición de genes CRISPR-Cas9 y el editor base 3 BE3, el equipo redujo los niveles de colesterol en ratones sanos tratados en el útero al apuntar a un gen que regula esos niveles. También utilizaron la edición prenatal de genes para mejorar la función hepática yprevenir la muerte neonatal en un subgrupo de ratones que han sido modificados con una mutación que causa la enfermedad hepática letal tirosinemia hereditaria tipo 1 HT1.
La HT1 en los seres humanos suele aparecer durante la infancia y, a menudo, se puede tratar con un medicamento llamado nitisinona y una dieta estricta. Sin embargo, cuando los tratamientos fallan, los pacientes corren el riesgo de sufrir insuficiencia hepática o cáncer de hígado. El tratamiento prenatal podría abrir la puerta a la enfermedadprevención, para HT1 y potencialmente para otros trastornos congénitos.
"Nuestro objetivo final es traducir el enfoque utilizado en estos estudios de prueba de concepto para tratar enfermedades graves diagnosticadas en las primeras etapas del embarazo", dijo el co-líder del estudio William H. Peranteau, MD, cirujano pediátrico y fetal en el Centro CHOPpara el diagnóstico y tratamiento fetal. "Esperamos ampliar esta estrategia para intervenir prenatalmente en enfermedades congénitas que actualmente no tienen un tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes y que provocan la muerte o complicaciones graves en los bebés".
"Usamos la edición base para desactivar los efectos de una mutación genética que causa una enfermedad", dijo el co-líder del estudio Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, profesor asociado de Medicina Cardiovascular en Penn. "También planeamos usarla misma técnica de edición de bases no solo para interrumpir los efectos de una mutación, sino para corregir directamente la mutación ". Musunuru es un experto en tecnología de edición de genes y anteriormente demostró que se puede usar para reducir los niveles de colesterol y grasa en la sangre, lo quepodría conducir al desarrollo de una "vacuna" para prevenir enfermedades cardiovasculares.
En este estudio, los científicos utilizaron el editor de base 3 BE3, que toma repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente intercaladas CRISPR, las une con una proteína 9 asociada a CRISPR modificada para formar una versión parcialmente activa de CRISPR-Cas 9y la utiliza como un dispositivo de localización para llevar una enzima a una ubicación genética muy específica en las células hepáticas de ratones fetales. La enzima modificó químicamente la secuencia genética objetivo, cambiando un tipo de base de ADN a otro. BE3 es potencialmente más seguro queCRISPR-Cas9, porque no corta completamente la molécula de ADN y la deja vulnerable a errores imprevistos cuando se repara el corte, como se ha visto con la herramienta CRISPR-Cas9.
Después del nacimiento, los ratones del estudio llevaron cantidades estables de células hepáticas editadas hasta tres meses después del tratamiento prenatal, sin evidencia de edición no deseada fuera del objetivo en otros sitios de ADN. En el subgrupo de ratones modificados mediante bioingeniería paramodelo HT1, BE3 mejoró la función hepática y preservó la supervivencia. Los ratones tratados con BE3 también eran más sanos que los ratones que recibieron nitisinona, el tratamiento actual de primera línea para pacientes con HT1.
Para administrar CRISPR-Cas9 y BE3, los científicos utilizaron vectores de adenovirus, que a menudo se han utilizado en experimentos de terapia génica. Debido a que la investigación previa sobre terapia génica ha demostrado que los vectores de adenovirus pueden causar respuestas no deseadas y a veces perjudiciales del sistema inmunológico del huésped,El equipo está investigando métodos de administración alternativos, como las nanopartículas de lípidos, que tienen menos probabilidades de estimular respuestas inmunitarias no deseadas.
Una dirección futura para el equipo, además de utilizar la edición básica para corregir directamente las mutaciones que causan enfermedades, será investigar su aplicación a otras enfermedades, incluidas las que se basan en órganos más allá del hígado.
"Es necesario realizar una cantidad significativa de trabajo antes de que la edición de genes prenatales se pueda traducir a la clínica, incluidas las investigaciones sobre los mecanismos de administración más relevantes desde el punto de vista clínico y garantizar la seguridad de este enfoque", dijo Peranteau, quien agregó: "No obstante,están entusiasmados con el potencial de este enfoque para tratar enfermedades genéticas del hígado y otros órganos para los que existen pocas opciones terapéuticas ".
El financiamiento para este trabajo provino de los Institutos Nacionales de Salud HL007843, HL118744, HL126875, TR001878, el Centro de Enfermedades Huérfanas UPenn, el Fondo de la Familia Winkelman en Innovación Cardiovascular y obsequios familiares al Hospital de Niños de Filadelfia
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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