Los científicos de Scripps Research han descubierto una proteína importante que regula el sistema inmunológico que, en principio, podría apuntar para tratar cánceres e infecciones virales crónicas.
Los científicos, en un estudio publicado el 12 de noviembre en Biología química de la naturaleza , se propuso determinar la función de una proteína, ABHD12, cuya ausencia causa una enfermedad genética rara que presenta una serie de problemas cerebrales y nerviosos.
Los investigadores encontraron que ABHD12 normalmente actúa como un poderoso "freno" en el sistema inmunológico para evitar que se vuelva perjudicialmente hiperactivo. Los ratones diseñados sin la proteína tienen signos de inflamación elevada y sus sistemas inmunológicos tienen más probabilidades de reaccionar de forma exagerada a un virus.infección.
El descubrimiento sugiere que la ausencia de ABHD12 en personas con versiones mutantes de su gen puede causar enfermedad neurológica, al menos en parte, a través de una actividad inmune excesiva. También indica que ABHD12 puede ser un objetivo útil para medicamentos que estimulan el sistema inmunológico.por ejemplo, contra cánceres y virus que normalmente persisten desactivando las defensas inmunológicas de las personas.
"Este es un buen ejemplo de cómo el estudio de una enfermedad genética rara puede revelar una vía que juega un papel clave en la biología humana", dice el coautor principal del estudio, Benjamin Cravatt, profesor y presidente del Departamento de Fisiología Química deInvestigación de Scripps.
La enfermedad rara en este caso es una combinación de problemas progresivos del cerebro, los nervios periféricos y los ojos que los científicos han denominado PHARC polineuropatía, pérdida auditiva, ataxia, retinosis pigmentaria y cataratas. Desde 2010, los investigadores saben que PHARCes causada por mutaciones genéticas que impiden que se produzca ABHD12. Pero la función normal o funciones de ABHD12 y las razones precisas por las que su ausencia causa la enfermedad no han sido claras.
El laboratorio de Cravatt, en un estudio de 2013, diseñó ratones "knockout" que carecen del gen ABHD12 y determinó que la proteína ABHD12 es una enzima que normalmente descompone los lisofosfolípidos, moléculas relacionadas con la grasa que incluyen liso-PS, un importanteestimulador de la actividad inmunológica. En el nuevo estudio, el equipo de Cravatt colaboró con investigadores de Abide Therapeutics para ampliar su trabajo sobre ABHD12 mediante el desarrollo de un compuesto que inhibe selectivamente la función de la enzima.
"La idea era usar este inhibidor para interrumpir ABHD12 en ratones adultos por lo demás normales y comparar los efectos con lo que vemos en los ratones inactivos para ABHD12 que nunca tienen una copia funcional de la enzima", dice Cravatt.
El equipo descubrió que en ratones adultos, la reducción de la actividad de ABHD12 con el inhibidor conducía a un aumento de la liso-PS en las células inmunes llamadas macrófagos, así como en el tejido cerebral. El aumento no fue tan grande como el observado en el ABHD12-knockout ratones, e incluso cuatro semanas de tratamiento con el inhibidor parecían causar solo leves defectos de audición, nada que ver con los defectos profundos experimentados por los pacientes de PHARC. Sin embargo, en experimentos adicionales realizados por el laboratorio del coautor principal del estudio, John Teijaro,profesor asistente en el Departamento de Inmunología y Microbiología de Scripps Research, estaba claro que la reducción en la actividad de ABHD12 tuvo un gran efecto en el sistema inmunológico del ratón.
El equipo de Teijaro infectó a los ratones tratados con inhibidores con un virus llamado virus de la coriomeningitis linfocítica LCMV, clon 13, que puede desactivar elementos del sistema inmunológico para establecer una infección persistente en sus huéspedes. Los ratones comunes infectados con el clon 13 de LCMV suelen tenersíntomas, pero la eliminación de la infección tarda mucho tiempo.
Teijaro y sus colegas encontraron que los ratones knockout para ABHD12, así como los ratones tratados con el inhibidor de ABHD12, tenían respuestas inmunes que eran mucho más vigorosas y efectivas para eliminar el virus, a menudo en exceso.
"El aumento de la mortalidad y la patología pulmonar fueron sorprendentes en los ratones infectados con el clon 13 después de la inhibición o deleción de ABHD12", dice Teijaro.
Los hallazgos sugieren varias posibilidades para investigar con investigaciones futuras. Por ejemplo, la actividad inmunitaria mejorada en los ratones knockout y tratados con inhibidores sugiere que los signos y síntomas de PHARC pueden tener una base inmunológica.
"Ahora se sabe que el sistema inmunológico juega un papel importante en muchas enfermedades cerebrales, incluidas las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson", señala Cravatt. "También ha habido indicios de participación inmunitaria en trastornos cerebrales del desarrollo como el autismo yesquizofrenia."
Agrega que si PHARC resulta ser causado en parte por una inflamación crónica del cerebro y los nervios, podría tratarse, si se detecta lo suficientemente temprano, con medicamentos antiinflamatorios o inmunosupresores.
Al mismo tiempo, los tratamientos que se dirigen a ABHD12, reduciendo su actividad y estimulando el sistema inmunológico, podrían tener un uso aún más amplio.
"La actividad mejorada de las células T asesinas que vimos después de la deleción de ABHD12 en los ratones infectados con LCMV sugiere que el bloqueo de ABHD12 puede mejorar las respuestas de las células T en entornos inmunosupresores como las infecciones virales crónicas y los cánceres", dice Teijaro.
"Ciertamente estamos ansiosos por explorar esas posibilidades", dice Cravatt.
Los coautores del estudio, "El bloqueo selectivo de la lipasa liso-PS ABHD12 estimula las respuestas inmunitarias in vivo", fueron Daisuke Ogasawara ?, Taka Aki-Ichu y Vincent Vartabedian, de Scripps Research. Otros coautores, además de Cravatt y Teijaro, estaban Jacqueline Benthuysen, Hui Jing, Jonathan J. Hulce, Amanda Roberts, Steven Brown y Hugh Rosen, de Scripps Research, y Alex Reed y Olesya Ulanovskaya, de Abide Therapeutics.
El apoyo para la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud subvenciones DA033760, NS092980, AI123210 y el Instituto Skaggs de Biología Química en Scripps Research.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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