En un estudio de ratones adolescentes con una versión de un gen relacionado con enfermedades mentales humanas graves, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han descubierto una posible explicación de cómo la marihuana puede dañar el cerebro de algunos adolescentes humanos.
En un informe que se publicará en una edición impresa de 2019 de la revista Psiquiatría biológica , los investigadores dicen que mostraron que la exposición a la marihuana aumenta la inflamación en un tipo específico de célula cerebral en ratones adolescentes que lleva una rara mutación genética relacionada con la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos importantes. En un experimento de prueba de concepto,Luego, los investigadores utilizaron un medicamento antiinflamatorio no esteroideo, NS398, para suprimir la inflamación inducida por la marihuana en el cerebro. Los investigadores informaron que pudieron prevenir el daño cerebral de la marihuana en ratones que parecen genéticamente susceptibles a los efectos nocivos.
"La inflamación que vimos en nuestros ratones probablemente se activa en muchas personas que fuman marihuana, pero nuestros resultados pueden ayudar a explicar por qué y cómo algunos ratones, y algunas personas, están genéticamente predispuestos a experimentar una respuesta inflamatoria mejorada y daño cerebral", dice Mikhail "Misha"Pletnikov, MD, Ph.D, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
"Ahora que la marihuana se está moviendo hacia la legalización generalizada y el uso recreativo, es importante aprender más sobre por qué no es inofensivo para todos", dice Atsushi Kamiya, MD, Ph.D., coautor principal de este estudio y asociadoprofesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Todavía hay muchas cosas que no sabemos acerca de cómo la marihuana afecta específicamente al cerebro".
Pletnikov dice que, aunque se debe hacer mucha más investigación para determinar si sus hallazgos se aplican a los humanos, ya está claro que el consumo excesivo de cannabis está relacionado con problemas cognitivos duraderos, pero solo en un porcentaje de los que usaron marihuana durante la adolescencia.El desafío para los científicos ha sido identificar los factores de riesgo que pueden aumentar los efectos adversos del cannabis. Tener esa información, dice Pletnikov, podría conducir a estrategias preventivas eficientes. Basarse en el conocimiento de que solo una población selecta de adolescentes fumadores de marihuana tiene problemas cognitivos posteriores., los investigadores decidieron experimentar con un modelo de ratón para enfermedades psiquiátricas que porta una mutación en el gen DISC1 que se encontró originalmente en una familia escocesa con muchos miembros diagnosticados de esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor.
Los investigadores utilizaron ratones que producen la proteína DISC1 defectuosa en sus cerebros. Cuando los ratones tenían aproximadamente 30 días de edad, el equivalente de roedor de los adolescentes, los investigadores les inyectaron 8 miligramos por kilogramo de D9-tetrahidrocannabinol THC - el activoquímico en la marihuana responsable de sentirse drogado, todos los días durante tres semanas, imitando de alguna manera la exposición del tabaquismo diario durante la adolescencia.
Luego, los investigadores detuvieron la exposición al THC durante tres semanas antes de evaluar a los ratones para detectar déficits cognitivos y de comportamiento.
"Esencialmente, les permitimos que se diviertan como adolescentes y luego dejamos pasar el tiempo suficiente para su edad adulta o, en términos humanos, el momento en que las personas llegan a los 20 años, viven una vida adulta y pueden comenzar a notar problemas cognitivos,"dice Pletnikov.
A los ratones les gusta explorar lugares no visitados previamente u objetos nuevos, pero examinan lugares u objetos familiares mucho menos, lo que sugiere que los ratones tienen memoria de reconocimiento. Por esta razón, los investigadores a menudo usan la prueba del laberinto Y o la prueba de reconocimiento de objetos novedosa para evaluar la memoria de reconocimiento enratones. En la prueba del laberinto Y, un laberinto con forma de letra "Y", los ratones fueron expuestos inicialmente a dos brazos abiertos y un brazo bloqueado. Más tarde, cuando el brazo previamente bloqueado se hizo accesible, los ratones de control pasaron más tiempo en el bloque previamente bloqueado.brazo en comparación con los brazos visitados anteriormente. En la nueva prueba de reconocimiento de objetos, los ratones fueron presentados inicialmente con dos objetos idénticos; más tarde, uno de los objetos fue reemplazado por uno nuevo. Los ratones de control pasaron mucho más tiempo explorando el nuevo objeto en comparación con eluno familiar. En ambas pruebas, los ratones de control mostraron una buena memoria de reconocimiento. En contraste, los ratones machos DISC1 expuestos al THC mostraron una memoria de reconocimiento deficiente mientras exploraban el brazo previamente bloqueado de the Y laberinto y el nuevo objeto tanto como examinaron los brazos y objetos familiares.
Los investigadores dicen que esto indica una memoria de reconocimiento más pobre en los ratones DISC1 expuestos a la marihuana. Los efectos del THC en la memoria de reconocimiento en los ratones DISC1 hembra fueron menos profundos que en los ratones DISC1 machos, por lo que los investigadores decidieron centrarse en los ratones machos paraexperimentos restantes.
"En las personas, las mujeres parecen tener efectos cognitivos más persistentes al fumar marihuana en la adolescencia que los hombres, y esta es una diferencia que no podemos explicar en este momento", dice Pletnikov.
Para averiguar qué células cerebrales particulares podrían ser más responsables de mediar el daño del THC, los investigadores diseñaron genéticamente sus ratones para que el DISC1 mutante se activara solo en las neuronas que envían respuestas eléctricas y codifican la memoria, o solo en los astrocitos,las células cerebrales "auxiliares" que brindan apoyo y protección a las neuronas.
Luego expusieron ambos grupos de ratones al THC en su adolescencia como antes tres semanas seguidas, luego durante tres semanas y nuevamente realizaron las mismas pruebas para la memoria de reconocimiento. Descubrieron que solo cuando el mutante DISC1 se activaba en los astrocitos¿Los ratones tenían problemas cognitivos?
Luego, para ver qué hizo el DISC1 defectuoso en estos astrocitos para empeorar los problemas cognitivos inducidos por la marihuana, los investigadores observaron qué genes se volvieron más o menos activos en el cerebro de los ratones con DISC1 mutante después de la exposición al THC en comparación con elRatones DISC1 sin exposición al THC o ratones de control expuestos al THC. Identificaron 56 genes relacionados con la inflamación que se activaron específicamente en el cerebro de los ratones mutantes DISC1 expuestos al THC.
Para ver si reducir la inflamación cerebral podría prevenir los problemas de memoria en los ratones mutantes DISC1 expuestos al THC, los investigadores usaron un medicamento antiinflamatorio.
A los ratones adolescentes con DISC1 mutante se les dio el medicamento antiinflamatorio NS398 30 minutos antes de sus inyecciones diarias con THC. Cuando los ratones eran mayores y se les realizaban pruebas, no tenían problemas de memoria en las pruebas cognitivas, dice Pletnikov.
"Si nuestros resultados resultan aplicables a las personas, sugieren que podríamos desarrollar tratamientos antiinflamatorios más seguros para prevenir las consecuencias a largo plazo del consumo de marihuana", dice Pletnikov. Kamiya agrega que ser capaz de identificar a los que son susceptibles yevitar que participen en el consumo de marihuana es otra opción para proteger la memoria de los adolescentes.
En cuanto al trabajo futuro, los laboratorios de Pletnikov y Kamiya están colaborando para ampliar estos estudios con otros modelos animales para determinar cómo diversas vulnerabilidades genéticas pueden desempeñar un papel en los efectos de la marihuana en el cerebro en desarrollo.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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