La investigación dirigida por científicos de células madre de la Universidad de Harvard apunta a un posible nuevo biomarcador y fármaco para la esclerosis lateral amiotrófica ELA, una enfermedad neurológica que es extremadamente difícil de diagnosticar y tratar. Publicado en Neurociencia de la naturaleza , el estudio utilizó modelos de células madre de neuronas motoras humanas para revelar el gen STMN2 como un posible objetivo terapéutico, lo que demuestra el valor de este enfoque de modelo de células madre humanas en el descubrimiento de fármacos.
Diagnóstico y tratamiento de ELA
Los pacientes con ELA experimentan la pérdida de neuronas motoras y parálisis progresiva. Después de un largo viaje de diagnóstico, pueden sobrevivir hasta cinco años. Dos medicamentos para ELA han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA, pero solo actúanpara frenar la enfermedad.
Además de una cura, o incluso un tratamiento que sea efectivo para más pacientes con ELA, se necesita con urgencia una prueba sólida para ELA. Para que eso suceda, los científicos deben encontrar un biomarcador confiable de la enfermedad.
TDP-43: un sello distintivo de ALS
Hace unos 10 años, los científicos encontraron agregados de una proteína llamada TDP-43 en neuronas post mortem de pacientes con ELA. Esta proteína debería haber estado en el núcleo de esas neuronas, pero en lugar de eso se estaba eliminando y acumulando enel citoplasma
Claramente, algunos de los genes que trabajan en el sistema de eliminación de basura de las neuronas llamado proteasoma estaban interactuando con TDP-43 de una manera que condujo a la ELA. Pero qué genes están involucrados y qué están haciendo, tieneno se conoce
El gen que codifica para TDP-43 puede mutar para desencadenar ALS. Se transmite a las generaciones futuras, que luego desarrollan ALS o, en algunos casos, demencia frontotemporal FTD. Desde que se descubrieron agregados de TDP-43 enPacientes con ELA, han sido bien conocidos como un sello distintivo de la enfermedad.
Lo que hicieron los investigadores
TDP-43 es una de las muchas proteínas que se une al ARN, que es responsable de transmitir información genética y traducirla en una receta concisa para una proteína dada, por ejemplo, parte de una neurona en crecimiento.
Los investigadores se propusieron identificar, por primera vez, todos los tipos posibles de ARN que están regulados por la proteína TDP-43 en el contexto de las neuronas humanas. Hasta ahora, estudios como este solo se habían llevado a cabo en ratones ylíneas celulares de cáncer.
Luego, observaron lo que le sucedió a cada gen cuando manipularon TDP-43.
Lo que encontraron
Los investigadores redujeron los niveles de proteína TDP-43 en neuronas motoras derivadas de células madre humanas. Luego, usando la secuenciación de ARN, analizaron cómo cambió la expresión génica en estas células.
Entre los miles de genes que cambiaron cuando se manipuló TDP-43, uno se destacó: Stathmin2 STMN2 , un gen que es importante en el crecimiento y reparación neural. STMN2 cambiado consistentemente en el paso con TDP-43.
"Una vez que tuvimos una conexión entre el TDP-43 y la pérdida de este otro gen crítico, STMN2 , pudimos ver cómo una neurona motora podría comenzar a fallar en la ELA ", dijo Joseph Klim, becario posdoctoral en el Departamento de Harvard de Células Madre y Biología Regenerativa HSCRB.
"Con el descubrimiento de que nuestro modelo de células madre humanas había predicho exactamente lo que estaba sucediendo en los pacientes, Joe pasó a probar en este sistema si la fijación Stathmin2 podría rescatar la degeneración de la neurona motora en nuestro plato causada por la alteración de TDP-43. En una hermosa serie de experimentos que creo que brindan una gran esperanza para los pacientes, continuó mostrando que este era exactamente el caso: la expresión de rescate de Stathmin2 rescató el crecimiento de la neurona motora ", dijo Kevin Eggan, profesor de células madre y biología regenerativa en Harvard.
El culpable
Los investigadores observaron que sin TDP-43, STMN2 las instrucciones de fabricación de proteínas perfectamente leídas se convierten en tonterías.
"Descubrimos que cuando los niveles de TDP-43 disminuyen en el núcleo, se empalma un exón críptico STMN2 ARN mensajero. Eso básicamente elimina sus instrucciones para producir proteínas funcionales ", explicó Klim." Se vuelve imposible para STMN2 para crear un componente vital para reparar o hacer crecer los axones de las neuronas motoras ".
verificación doble y triple
El siguiente paso fue ver si sus hallazgos reflejaban la realidad de la biología de un paciente. Obtuvieron datos de estudios de secuenciación de ARN que usaron muestras post mortem de pacientes con ELA. Esos conjuntos de datos raros, en comparación con los controles, se hicieron eco de los hallazgos originales del equipo enmodelos de células madre humanas. Los datos de las médulas espinales de pacientes con ELA se mapearon en el exón críptico, pero los datos de los controles no.
Luis Williams de Q-State Biosciences, cuya tesis de doctorado en HSCRB fue el primer paso importante en este estudio, agregó: "Debido a que teníamos células madre pluripotentes de origen humano, podríamos producir células en un plato que sean relevantesa ALS e investigar este problema muy específico en el contexto correcto: con un genoma humano y todos los factores genéticos que regulan las neuronas motoras ".
Por qué es importante
"Estos experimentos apuntan hacia un camino claro para probar si se está reparando Stathmin2 en pacientes pueden retrasar o detener su enfermedad ", dijo el profesor Eggan." El descubrimiento que hemos realizado sugiere un enfoque claro para desarrollar una terapia potencial para la ELA, una que intervendría en todos menos un número muy pequeño de personas, independientementede la causa genética de su enfermedad "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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