Dentro de la célula, el ADN está envuelto firmemente alrededor de las proteínas y empaquetado en una estructura 3D compleja que llamamos "cromatina". La cromatina no solo protege nuestro material genético del daño, sino que también organiza todo el genoma regulando la expresión de genes entres dimensiones, desenrollándolos para presentarlos a la maquinaria de expresión genética de la célula y luego volviéndolos a enrollar
Dentro de la estructura de la cromatina 3D hay ciertas regiones llamadas "dominios de asociación topológica" o TAD. Estos contienen secuencias de ADN de miles a millones de bases de ADN que interactúan físicamente entre sí, lo que sugiere que los genes de estos dominios pueden estar trabajando juntos..Descubierto en 2012, las funciones de los TAD aún no se comprenden completamente, pero se sabe que la interrupción de los TAD altera la regulación genética, y este puede ser un mecanismo que las células cancerosas utilizan para alterar la expresión génica
Ahora, los científicos dirigidos por Elisa Oricchio en EPFL, en colaboración con Giovanni Ciriello en UNIL, han descubierto que una mutación de un gen en particular conduce a la modificación de interacciones dentro de los TAD. El gen se llama EZH2 y normalmente está involucrado en la represión de genestranscripción: el primer paso en la expresión génica. De hecho, las mutaciones EZH2 desempeñan un papel clave en el inicio de los tumores y pueden usarse como marcador para diagnosticar varios tipos diferentes de cánceres.
Los científicos estudiaron lo que se conoce como una mutación de ganancia de función de EZH2. Estos tipos de mutaciones exacerban la función del gen y ayudan a que las células tumorales crezcan. Aquí, los investigadores encontraron que EZH2 no actúa al azar en todo el genoma, sinopreferentemente dentro de TAD específicos.
El EZH2 mutado cierra dominios completos, desactivando genes que normalmente suprimen los tumores. En su estudio, la pérdida de múltiples genes aceleró sinérgicamente el desarrollo de los tumores. Y cuando los investigadores inhibieron el EZH2 mutado con un fármaco, se restauraron todas las funciones.
El estudio es el primero en mostrar que la EZH2 mutada no afecta a genes individuales sino a dominios de cromatina completos, cambiando las interacciones y la expresión de genes supresores de tumores contenidos en esos dominios.
"El estudio destaca la importancia de considerar la organización 3D del genoma en el núcleo para comprender mejor cómo las mutaciones en las células cancerosas explotan esta organización para apoyar el crecimiento tumoral", dice Elisa Oricchio. "Los inhibidores farmacológicos que bloquean la actividad oncogénica de EZH2 son actualmenteen ensayos clínicos, y este estudio proporciona más información sobre su potencial terapéutico ".
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Materiales proporcionado por Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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