Los tumores de melanoma que se han diseminado al cerebro están equipados para frustrar las inmunoterapias y las terapias dirigidas que tienen éxito contra los tumores que crecen en otros sitios. Investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas informan en Descubrimiento del cáncer que la gran dependencia de estos tumores en una ruta metabólica específica presenta un potencial terapéutico nuevo contra estos tumores letales.
El análisis en profundidad del equipo de metástasis cerebrales y la comparación de esos tumores con otros que se habían diseminado a diferentes partes del cuerpo fue la primera aplicación de secuenciación de ARN avanzada y descubrió una variedad de factores que hacen que los tumores en el cerebro sean tan difícilespara tratar.
"Las metástasis cerebrales son cada vez más reconocidas como uno de nuestros mayores desafíos en el cáncer", dijo el autor principal Michael Davies, MD, Ph.D., profesor asociado de Melanoma Medical Oncology. "Los pacientes con melanoma con enfermedad avanzada tienen el mayor riesgo de desarrollarmetástasis cerebrales entre los tumores sólidos comunes, y son una de las principales causas de muerte por esta enfermedad ".
Los tumores en el cerebro se diagnostican en hasta el 60 por ciento de los pacientes con melanoma metastásico. En todos los cánceres, se diagnostican entre 100,000 y 170,000 nuevos casos de metástasis cerebrales anualmente.
"Esta investigación proporciona nuevas ideas sobre por qué estos tumores pueden ser peores y, lo que es más importante, encontró algo que podría ser objetivo: el metabolismo de la fosforilación oxidativa, con medicamentos que están en ensayos clínicos ahora", dijo Davies.
más allá de la barrera hematoencefálica
A pesar de que los medicamentos de bloqueo del punto de control inmunitario y las terapias dirigidas han prolongado la supervivencia de los pacientes con melanoma con enfermedad metastásica, han tenido menos éxito contra los tumores en el cerebro. La barrera hematoencefálica, la construcción apretada de los vasos sanguíneos que pasan a través del cerebro paraprotegerlo de elementos tóxicos en el torrente sanguíneo, ha sido durante mucho tiempo el principal sospechoso en el fracaso del tratamiento.
"Hay muchas pruebas de que la barrera hematoencefálica por sí sola no puede explicar los malos resultados que hemos visto en pacientes con metástasis cerebrales", dijo Davies. "Hay evidencia creciente en múltiples tipos de tumores de que se producen otras diferencias en las metástasis cerebralesque probablemente contribuyan a su comportamiento agresivo "
Los ensayos clínicos previos de combinaciones de punto de control inmunitario y terapia dirigida mostraron cierto éxito en la reducción de las metástasis cerebrales, con la combinación de inmunoterapia de ipilimumab y nivolumab demostrando respuestas duraderas para algunos pacientes. Sin embargo, las inmunoterapias aún no reducen muchas metástasis cerebrales mientras que las terapias dirigidas nolograr respuestas a largo plazo contra estos tumores.
Para clasificar los factores que podrían explicar por qué las metástasis cerebrales son tan difíciles de tratar, el equipo realizó una secuenciación avanzada de 88 metástasis cerebrales de 74 pacientes, junto con 42 tumores que habían hecho metástasis a otros órganos en 29 de esos mismos pacientes.
Células inmunes en tumores cerebrales asociadas con una supervivencia más prolongada El análisis de genes altamente expresados en las metástasis cerebrales de los 74 pacientes los dividió en dos grupos, con tumores en el Grupo 2 que tienen redes de genes de señalización inmunológica significativamente enriquecidas y una mayor invasión de células inmunes. Estos pacientestuvo una supervivencia significativamente más larga.
Los pacientes con mayor infiltración inmune tenían más probabilidades de haber sido tratados con radiación en el pasado. Esta asociación brinda apoyo para combinar el bloqueo del punto de control inmunitario con radiación, un concepto que se está explorando actualmente en ensayos clínicos. "Estos son los primeros datos de pacientesdemostrar que la radiación puede aumentar la infiltración de células inmunes en tumores cerebrales ", dijo Davies.
las metástasis cerebrales tienen una penetración de células inmunes más baja que otros tumores
La comparación de las metástasis cerebrales de un paciente con otros tumores metastásicos mostró que los tumores fuera del cerebro tenían una mayor infiltración de células inmunes que las del cerebro. Las biopsias de metástasis fuera del cerebro, entonces, probablemente exageren el grado de células inmunes en elmetástasis cerebrales del paciente.
"Esto puede explicar por qué los anticuerpos anti-PD-1 funcionan más eficazmente contra los tumores extracraneales que en las metástasis cerebrales", dijo Davies. Los inhibidores del punto de control anti-PD-1 tienen una alta tasa de respuesta contra el melanoma metastásico en general, pero un bajo impacto entumores en el cerebro como un tratamiento único.
el metabolismo de OXPHOS importa
Las células generalmente dependen en gran medida de dos tipos de metabolismo para sobrevivir. Las mitocondrias usan oxígeno para convertir glucosa, ácidos grasos y proteínas en energía mediante un proceso de fosforilación oxidativa OXPHOS. Una forma más común de metabolismo en el cáncer es la producción de energía por glucólisis, la conversión de glucosa en energía en ausencia de oxígeno.
El análisis del equipo mostró que los genes involucrados en la fosforilación oxidativa estaban regulados al alza en las metástasis cerebrales, dejando a esos tumores dependientes de esa forma de metabolismo. Investigaciones previas de su equipo y otros también han demostrado que OXPHOS promueve la resistencia a inmunoterapias y terapias dirigidas.
Los investigadores encontraron que las metástasis cerebrales que se forman en modelos de melanoma en ratones también desarrollan altos niveles de actividad de OXPHOS.
IACS-10759, un medicamento que bloquea el OXPHOS desarrollado por el Instituto de Ciencias Aplicadas del Cáncer de MD Anderson IACS, se encuentra en un ensayo clínico de fase I contra cánceres de sangre y tumores sólidos. IACS, enfocado en el desarrollo de terapias impactantes de moléculas pequeñas, es partede la División de Descubrimiento de Terapéutica del MD Anderson, un grupo de médicos, investigadores y científicos de descubrimiento de fármacos que trabajan para desarrollar opciones de tratamiento innovadoras basadas en las necesidades de los pacientes y guiados por la experiencia de los médicos del MD Anderson.
Los investigadores encontraron que el tratamiento con IACS-10759 bloqueó la formación de metástasis cerebrales en un modelo de ratón que desarrolla melanoma metastásico, pero tuvo mucho menos impacto en el crecimiento del tumor primario o en el desarrollo de metástasis pulmonares. El tratamiento con el fármaco aumentó la supervivencia deratones con metástasis cerebrales existentes en otros modelos.
"La inhibición de OXPHOS podría ser una estrategia terapéutica completamente nueva para tratar a estos pacientes", dijo Davies. Los investigadores del MD Anderson están trabajando para desarrollar ensayos clínicos.
El grupo continúa enfocándose en comprender por qué las metástasis cerebrales prefieren usar OXPHOS y determinar si la inhibición de OXPHOS mejora la efectividad de las terapias dirigidas e inmunes para esta complicación mortal de la enfermedad.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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