Experimentos precisos han revelado por primera vez cómo la enfermedad de Lou Gehrig, o esclerosis lateral amiotrófica ELA, progresa a nivel genético y celular. El trabajo abre nuevas vías para desarrollar tratamientos potenciales para la enfermedad, que afecta a unas 450.000 personas en todo el mundo..
"Esta es una visión completamente nueva de la enfermedad", dice Tarmo Äijö, un científico investigador del Centro de Biología Computacional del Instituto Flatiron en la ciudad de Nueva York. "La esperanza es descubrir qué está causando ELA y, enel futuro, idear terapias ".
Äijö encabezó la investigación junto con Silas Maniatis del New York Genome Center y Sanja Vickovic del New York Genome Center, el Broad Institute of MIT y Harvard, y el KTH Royal Institute of Technology en Estocolmo. Los investigadores informan sus resultados en elNúmero del 5 de abril de ciencia .
La ELA es un trastorno neurodegenerativo que mata las neuronas del cerebro y la médula espinal responsables del movimiento muscular voluntario. La pérdida de esas neuronas puede causar debilidad muscular, parálisis y, finalmente, la muerte. La leyenda del béisbol Lou Gehrig y el astrofísico Stephen Hawking tenían ELA.En 2014, el Ice Bucket Challenge de la Asociación ALS recaudó fondos y aumentó la conciencia pública sobre el trastorno; la asociación apoyó el nuevo estudio.
La causa de la ELA no se conoce, aunque trabajos anteriores identificaron factores genéticos que desempeñan un papel. Los científicos pueden rastrear si un gen determinado está activado o 'expresado' al buscar la molécula de ARN mensajero del gen, o ARNm, queactúa como un modelo para construir proteínas que llevan a cabo varias funciones.
Las limitaciones experimentales han obstaculizado los esfuerzos por comprender mejor los cambios en la expresión génica durante el curso de la enfermedad. Las técnicas existentes luchan por tomar un gran número de mediciones con la alta resolución espacial necesaria para rastrear la progresión de la ELA en las escalas más pequeñas.
Para el nuevo estudio, los investigadores emplearon un enfoque innovador desarrollado recientemente por Vickovic y sus colegas. El método consiste en colocar muestras de tejido fino en portaobjetos de vidrio, con cada portaobjetos cubierto por 1007 puntos diminutos. Cada punto es aproximadamente del tamaño de un ácaro del polvoy contiene moléculas que capturan el ARNm. A continuación, se copia el ARNm capturado y en la copia se codifica una secuencia genética única o "código de barras" que corresponde a ese punto en particular de la diapositiva. Estos códigos de barras permiten a los investigadores analizar todos los puntosa la vez y aún enlazar cada molécula de ARNm a su lugar original.
Los investigadores utilizaron los portaobjetos para recopilar más de 76.000 medidas de expresión génica de 1.200 secciones de tejido de la médula espinal de ratones. Además, los investigadores tomaron más de 60.000 medidas de expresión génica de 80 secciones de tejido de la médula espinal post mortem donadas por pacientes con ELA.
Las muestras de ratón incluyeron individuos en muchas etapas de la progresión de la enfermedad, lo que permitió a los investigadores rastrear la expresión génica a lo largo del tiempo. En las muestras humanas, los investigadores compararon la expresión de genes recolectados en ambos extremos de la columna vertebral. Los síntomas de la ELA suelen aparecer primeroen una parte del cuerpo, que eventualmente se propaga y causa una parálisis generalizada. Al estudiar dos ubicaciones de la médula espinal de cada paciente, los investigadores pudieron obtener una visión de los procesos involucrados en la propagación de la patología de la ELA.
El equipo ahora tenía decenas de miles de mediciones, pero analizar los datos resultó ser un desafío. Muchos lugares arrojaron poca o ninguna información genética, y no estaba claro cómo los investigadores podían extraer información interpretable de la gran cantidad de datos que habían generado.Los desafíos computacionales involucrados despertaron el interés de Äijö cuando Maniatis presentó un trabajo preliminar en un seminario organizado en el Instituto Flatiron.
Äijö analizó los datos junto con sus colegas del Flatiron Institute, Richard Bonneau, quien se desempeña como líder de grupo de biología de sistemas, y el ingeniero de software senior Aaron Watters. Su análisis proporcionó información de expresión génica en tres escalas: puntos individuales, puntos vecinos y regiones anatómicas completas.
Este trabajo proporcionó numerosos conocimientos sobre la progresión de la ELA. Los datos sugieren que las células especializadas llamadas microglia responsables de eliminar las neuronas dañadas exhiben disfunción mucho antes de la aparición de los síntomas de la ELA. Además, los investigadores encontraron que dos genes expresados por las células microgliales, TREM2y TYROBP, se expresan en niveles más altos en determinadas regiones de la médula espinal de ratones con síntomas de ELA. Estudios anteriores habían sugerido un vínculo entre los dos genes y la ELA, pero con su nuevo enfoque, los investigadores pudieron detectar estos cambios mucho antes ypara describir con un detalle espacial sin precedentes cómo cambia el comportamiento de la microglía. El nuevo trabajo también describe los cambios relacionados con enfermedades en muchos tipos de células y en las formas en que las células se comunican entre sí.
Se necesita más investigación para determinar si alguno de los hallazgos indica una posible causa raíz de la ELA, o si son simplemente parte de la respuesta del cuerpo a la enfermedad. El vasto conjunto de datos generado en este estudio puede ayudar a los investigadores a desarrollar intervenciones terapéuticas quefrustrar los mecanismos responsables de la ELA, o identificar marcadores de diagnóstico que podrían permitir la detección de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.
Según Äijö, el nuevo trabajo también destaca la importancia de la colaboración en el estudio de la ELA.
"Todos aportamos diferentes habilidades a la mesa, y esto no podría suceder sin todos nosotros", dice. "La gente de Estocolmo tiene las técnicas para hacer estas mediciones, y luego la gente del Centro de Genoma de Nueva Yorktenemos la comprensión y el conocimiento de ALS, y luego en el Flatiron Institute tenemos la experiencia computacional. Esta fue realmente una colaboración extraordinaria ".
Un portal interactivo de exploración de datos está disponible públicamente en http://als-st.nygenome.org/ .
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Fundación Simons . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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