La acción de un gen llamado ATDC es necesaria para el desarrollo del cáncer de páncreas, encuentra un nuevo estudio.
El trabajo se basa en la teoría de que muchos cánceres surgen cuando las células adultas, para reabastecer las células perdidas por lesiones e inflamación, vuelven a cambiar a tipos de células de alto crecimiento más "primitivas", como las que impulsan el desarrollo fetal.
Cuando esta reversión ocurre en presencia de otros errores genéticos, un proceso de reparación destinado a comenzar y detenerse rápidamente continúa sin control.
Nuevos detalles de este cambio causante de cáncer a células primitivas, y del papel de ATDC en la formación del cáncer de páncreas, se revelan en un estudio de muestras de ratones y pacientes humanos publicado en línea el 2 de mayo en la revista Genes y desarrollo .
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la NYU y la Universidad de Michigan, Ann Arbor, el estudio encontró que la ATDC debe estar activa si las células pancreáticas, cuando se lesionan, deben volver a adquirir cualidades primitivas de células madre y pasar por los primeros pasos queconducir al desarrollo de cáncer de páncreas.
"Descubrimos que la eliminación del gen ATDC en las células pancreáticas resultó en uno de los bloques más profundos de formación de tumores jamás observados en un modelo de ratones bien conocido diseñado para desarrollar adenocarcinoma ductal pancreático o PDA, que imita fielmente la enfermedad humana,"dice la autora correspondiente Diane Simeone, MD, directora del Centro de Cáncer de Páncreas del Centro de Cáncer Perlmutter de Langone Health de NYU." Pensamos que la eliminación retardaría el crecimiento del cáncer, no lo evitaría por completo ".
La búsqueda de un mejor tratamiento en estos casos es especialmente urgente, dice Simeone, dado que el CAP tiene el peor pronóstico de cualquier neoplasia maligna importante y está en camino de convertirse en la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer para 2030.
La curación ha ido mal
El estudio se centró en las células acinares del páncreas que secretan enzimas digestivas a través de una red de conductos asociados hacia el intestino delgado. Estas mismas enzimas digestivas pueden someter este tejido a niveles bajos de daño. En respuesta, las células acinares han evolucionado para cambiar fácilmentede nuevo a tipos de células madre que se asemejan a sus ancestros de alto crecimiento, una característica que comparten con las células del conducto pancreático.
Esta capacidad de regeneración tiene un precio, dicen los investigadores, porque tales células son propensas a volverse cancerosas cuando también adquieren cambios aleatorios en el ADN, incluidos los del gen KRAS que se sabe que impulsan el crecimiento agresivo en más del 90 por ciento decánceres.
Específicamente, se sabe que las células acinares estresadas se someten temporalmente a una metaplasia acinar a ductal o ADM, un paso hacia un tipo de célula primitiva para reabastecer las células. Esto prepara el escenario para un segundo cambio hacia la neoplasia intraepitelial pancreática PanIN, en la quelas células ya no se multiplican bajo controles normales.
En el estudio actual, los investigadores encontraron que el KRAS mutante y otras anomalías genéticas inducían cáncer de páncreas agresivo en el 100 por ciento de los ratones del estudio cuando el gen ATDC estaba presente, pero en ninguno de los mismos ratones propensos al cáncer que carecían del gen.las células acinares en los ratones "knock-out" ATDC se someten a ADM o transformación a PanIN.
Para ver mejor los primeros pasos en la formación del cáncer de páncreas, el equipo de investigación causó pancreatitis artificialmente en ratones al tratarlos con ceruleína, un fragmento de proteína de señalización que daña el tejido pancreático. La expresión del gen ATDC no aumentó inmediatamente después del daño, pero aumentó unos días después y de acuerdo con el período de tiempo requerido para que las células acinares se reprogramen genéticamente en sus antepasados de células ductales.
Experimentos adicionales confirmaron que la expresión de ATDC desencadena la beta-catenina, una proteína de señalización celular que, al recibir el desencadenante correcto, activa genes que incluyen SOX9. Estudios anteriores vincularon SOX9 al desarrollo de células madre ductales y al crecimiento agresivovisto en PDA. De acuerdo con este trabajo, el estudio actual encontró que la incapacidad de las células que carecen de ATDC para volverse cancerosas se debe a su incapacidad para inducir la expresión de SOX9.
Los autores también examinaron la expresión de ATDC en lesiones de ADM de 12 muestras de tejido pancreático humano. El equipo descubrió que es más activo en lesiones de ADM humanas junto con beta-catenina y SOX9, y su activación aumentó aún más durante la transición de ADM aadenocarcinoma ductal pancreático humano.
Los hallazgos, dice Simeone, identifican ATDC, beta catenina, SOX9 y sus socios de señalización como objetivos potenciales en el diseño de nuevos enfoques de tratamiento y estrategias de prevención para el cáncer de páncreas.
Junto con Simeone, los autores del estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York fueron el primer autor Lidong Wang, Andrea Zamperone, Daniel Diolaiti y Vinee Purohit del Departamento de Cirugía y del Centro de Cáncer Perlmutter; Christina Hadju en el Departamento de Patología de Dafna Bar-Sagien el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular; e Igor Dolgalev del Centro de Bioinformática del Perlmutter Cancer Center. Los autores del estudio de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, fueron Mats Ljungman y Huibin Yang del Departamento de Oncología Radioterápica; Howard Crawford y PhillipPalmbos en el Departamento de Medicina Interna; Christopher Halbrook y Ethan Abel en el Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa; y Marina Pasca di Magliano en el Departamento de Cirugía. También fue autor del estudio Andrew Rhim en el Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición deMD Anderson Cancer Center.
El trabajo fue apoyado por fondos de las subvenciones 2R01CA131045 y 1R01CA174836 del Instituto Nacional del Cáncer, y por la Fundación Sky.
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Materiales proporcionado por NYU Langone Health / NYU School of Medicine . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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