El proyecto SysGenetiX UNIGE / UNIL tenía como objetivo investigar los elementos reguladores, así como las múltiples interacciones entre ellos y con los genes, con el objetivo final de comprender los mecanismos que hacen que algunas personas estén más predispuestas a manifestar enfermedades particulares que otras.Al estudiar las modificaciones de la cromatina en las células, los científicos identificaron la estructura misma de estos elementos reguladores y pudieron modelar cómo sus interacciones en todo el genoma influyen en la regulación génica y el riesgo de enfermedad.
Más que los genes mismos, cómo, dónde y cuándo se expresan determinan nuestros rasgos biológicos: nuestros fenotipos. Si la expresión génica está controlada por muchos elementos reguladores, ¿qué controla, en última instancia, esos? ¿Y cómo los afecta la variación genética?El proyecto SysGenetiX, dirigido por la Universidad de Ginebra UNIGE en colaboración con la Universidad de Lausana UNIL, Suiza, tenía como objetivo precisamente investigar estos elementos reguladores, así como las múltiples interacciones entre ellos y con los genes, con el objetivo final deAl comprender los mecanismos que hacen que algunas personas estén más predispuestas a manifestar enfermedades particulares que otras.Al estudiar las modificaciones de la cromatina es decir, cómo se "empaqueta" el genoma en las células de unos 300 individuos, los científicos de Ginebra y Lausana no solo identificaron la estructura misma deEstos elementos reguladores, también pudieron modelar cómo sus interacciones en todo el genoma influyen en la regulación génica y el riesgo de enfermedadesmi.Un enfoque pionero, para leer ciencia , eso dará forma a la medicina de precisión de mañana.
Emmanouil Dermitzakis, profesor del Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de UNIGE, Director del Centro de Genoma de Salud 2030 y líder del proyecto SysGenetiX es especialista en la variación genética de la regulación génica. Explica el enfoque novedoso deeste trabajo: "En lugar de solo estudiar los niveles de expresión génica, una estrategia que da solo una imagen parcial, decidimos centrarnos en la cromatina, que parece ser un componente molecular intermedio de la regulación". Cromatina, un complejo de ADN, El ARN y las proteínas juegan un papel importante en la protección del ADN durante las fases cruciales del ciclo celular. Por lo tanto, las modificaciones de la cromatina median los efectos de los factores de expresión y, finalmente, regulan la expresión génica. Al medir la actividad de los elementos reguladores en los perfiles de cromatina, los científicospudieron capturar los niveles de actividad de la mayoría de los elementos reguladores.
"Habíamos probado nuestro enfoque en entornos más centrados en estudios anteriores", indica Olivier Delaneau, investigador en el laboratorio del profesor Dermitzakis y primer autor de este trabajo. "Esta vez, queríamos estudiar los perfiles de cromatina de muestras grandes parapoder comprender, a nivel de la población, cómo la variación genética influye en la variabilidad de la cromatina, que a su vez transmite esa variabilidad a la expresión génica. Todos estos datos podrían usarse para construir modelos robustos de mecanismos de activación y redes reguladoras y comprender qué afecta cómo son los genesexpresado o no "
Los bloques de construcción de nuestro genoma
El análisis de los perfiles de cromatina permitió a los científicos hacer un primer descubrimiento importante. "La actividad reguladora parece estar organizada en bloques totalmente independientes, con una serie de elementos reguladores en la misma región genómica que son todos altos o todos bajos al mismo tiempo", describe Alexandre Reymond, profesor del Centro de Genómica Integrativa de la Facultad de Biología y Medicina de la UNIL, que codirige este trabajo." ¡Como si los elementos reguladores estuvieran unidos en bloques genómicos de Lego! "Otros genetistas ya habían identificado estructuras bastante grandes- llamado "dominio de asociación topológica" o TAD - que juegan un papel en la regulación génica. Sin embargo, los "bloques" aquí identificados - denominados CRD - son de un tamaño mucho más pequeño, lo que permite la definición de un mapa de resolución mucho más fino dela expresion genica.
Para comprender su función, los científicos construyeron modelos específicos que permiten medir cómo la variación genética impacta en estas estructuras, lo que a su vez aumenta o disminuye la actividad genética. Al abarcar varios cientos de muestras, los científicos encontraron variantes genéticas que no solo aumentan o disminuyenexpresión génica, pero que tienen el poder de cambiar la estructura misma de estos bloques, por ejemplo, dividiendo un bloque en dos estructuras completamente separadas. Al hacerlo, cambian el panorama de la regulación y, por lo tanto, la expresión génica.
Actuando localmente para un impacto global
"El ADN no es una estructura bidimensional en el núcleo celular; debe entenderse en tres o más dimensiones", subraya Emmanouil Dermitzakis. Según un modelo tradicional de regulación génica, se debe ubicar un potenciador génicocerca del gen, en la misma región genómica. Por el contrario, nuestro modelo muestra que los elementos reguladores podrían muy bien estar en otro cromosoma. Debido a la estructura nuclear 3-D que une a las regiones, puede tener lugar una conversación cruzada de regiones en cualquierde nuestros 23 cromosomas, con "centros de regulación trans" que afectan a los genes en cualquier lugar "
Los genetistas pudieron crear modelos estadísticos que muestran qué variante genética influye en qué bloque de cromatina que, a su vez, afecta a múltiples genes en todo el genoma. Además, si la identificación de mutaciones genéticas es relativamente fácil de observar, lo mismo para la regulaciónlos elementos, ubicados en el ADN no codificante, son más problemáticos. "De hecho, como no entendemos su" gramática ", es difícil identificar si las mutaciones tendrán una influencia, positiva o negativa. Al agruparlas,pudimos diseñar un método para buscar variantes raras en regiones no codificantes ", explica Olivier Delaneau." Por primera vez, proporcionamos un marco de la carga de enfermedades complejas en el ADN no codificante ".
Construyendo modelos para descifrar la complejidad
El trabajo, dirigido por los equipos del Prof. Dermitzakis y del Prof. Reymond con una colaboración destacada del equipo del Profesor Stylianos Antonarakis en la facultad de medicina de UNIGE, constituye un punto de inflexión en el análisis de regulación génica. Al incorporar la complejidad del genoma en unmodelo único, los científicos proporcionan un árbol de correlaciones de todos los elementos reguladores en todo el genoma ". Cada nodo de este árbol puede analizarse para resumir los efectos de ese nodo, así como la variabilidad de todos los elementos reguladores a continuación que podrían ser relevantesa un determinado fenotipo "indica Alexandre Reymond. Esta estructura permite reducir el número de hipótesis y abre un mundo completamente nuevo en el estudio del efecto de la variación genética en la función del genoma. Además, modela la complejidad para determinar cómo factores específicos - genéticoso el aporte ambiental al riesgo o la manifestación de una enfermedad de alguien es exactamente lo que significa "medicina de precisión". "Cuanto más desenredamos la complejidad, t"Es más fácil descubrir lo que estamos buscando", concluyen los autores.
Este proyecto es parte de SystemsX la Iniciativa de Investigación Suiza en Biología de Sistemas, una gran iniciativa de investigación pública que se centra en un área temática amplia de investigación de biología básica.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ginebra . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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